| 研究課題/領域番号 |
13557151
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
機能系基礎歯科学
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (40272603)
|
|---|
| 研究分担者 |
山田 幸子 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (10014078)
東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654)
高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 教務職員 (90334440)
脇 能広 (株)伊藤ハム, ヘルスサイエンス事業部医薬品グループ, 副主任研究員
野中 希一 (株)エルクコーポレーション, ウイメンズヘルスケアー事業開発部, チームリーダー
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
|
| キーワード | 腫瘍壊死因子(TNF) / 接触ポイント / 薬物開発 / RANKL / RANK / 破骨細胞形成 / 炎症 / 骨量低下 |
|---|
| 研究概要 |
TNFα/TNF受容体の相互関係において機能的に最も重要な接触ポイントの立体構造に似せてわずか9つのアミノ酸でできた環状ペプチドW9は、TNFαの作用をブロックする(Nature Biotechnology, 15, 1266-1270, 1997)。我々はすでにW9が低カルシウム食飼育によるマウスの骨密度減少を完全に抑制し、低カルシウム食飼育による破骨細胞数の上昇もブロックすることを報告した(課題番号12641802)。今回我々は、生体分子間相互作用解析装置を用いてTNFと破骨細胞分化促進因子であるRANKLの双方ともW9にほぼ同様な親和性を持ってバインドすることを明らかにした。このことから、W9はTNFのアンタゴニストとしてだけでなく、RANKLのアンタゴニストとして働き、炎症性の骨吸収に対しても有力な抑制剤になる可能性が示唆された。そこで、非常に強い炎症と骨破壊が引き起こされるマウス関節炎(CIA)モデルを用いてW9の炎症性骨吸収に対する効果を検討した。W9は2回目のコラーゲンの感作から浸透圧ポンプで皮下投与すると、3週間の投薬により関節炎スコアーを有意に下げ、関節周囲の骨吸収さらにパンヌス形成をブロックした。また、歯周病の病原細菌であるP.g菌を頭蓋骨に打ち込む歯周病の炎症性骨吸収のモデルにおいて、W9はこの炎症性骨吸収を抑制し、炎症性細胞浸潤を抑制した。W9をデザインしたTNF受容体上のリガンド接触ポイント(ドメイン3番目の最初のループ)は炎症にも骨吸収にも双方に抑制効果を発揮する新しい形の薬剤開発を生み出す可能性がある。今回の研究成果により、リウマチ性関節炎や歯周病における炎症性骨破壊に対する抑制薬開発にとって画期的なアプローチを提言することができた。
|
