2002 年度実績報告書

神経細胞の生と死の制御機構の解明と口腔領域への応用

研究課題

研究課題/領域番号	13557156
研究機関	東京医科歯科大学
研究代表者	西頭英起東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332627)
研究分担者	一條秀憲東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
キーワード	アポトーシス / 細胞死 / 神経変性疾患 / MAPキナーゼ / ASK1 / 機能回復
研究概要	歯科口腔領域において、三叉神経を中心とする知覚神経麻痺、および咀嚼運動障害は、癌、炎症、奇形などの病態発症およびその治療過程でしばしば起こる重篤な機能障害であると同時に、機能回復がきわめて困難な疾患の一つである。これらに対するアプローチとして、1)中枢および末梢の神経細胞の生と死の制御機構を解明する、2)失われた神経回路を機能的に再構築することの二点がきわめて重要と考えられる。まず1)に関しては、我々の最近の研究によって、神経変性疾患モデルにおける神経細胞死の分子メカニズムが明らかとなった。また2)については、我々が同定・機能解析してきたストレスシグナル応答性MAPキナーゼ「ASK1」が、ある一定の条件下において神経細胞の分化促進を誘導することを見いだしていると同時に、新たな実験系として神経幹細胞の初代培養および分化誘導系を確立しており、これらの研究成果をもとに、本研究は、神経細胞死の分子メカニズムの普遍性を解明し、臨床への応用を試みることを最終的な目標とした。その結果、ストレスを介した細胞死の病態モデルとしてポリグルタミン病についての解析を行い、ASK1がこの疾患の神経変性をメディエートするタンパク質の一つであることを初代培養細胞系を用いて明らかにするとともに、実際に疾患患者の脳においてASK1が活性化されていることなどを示してきた。さらに、これらの結果を個体レベルで確認するため脳の部位特異的にポリグルタミンを発現させるトランスジェニックマウスを作成し、ASK1ノックアウトマウスとの交配によりどのような表現型が得られるかを解析し、ASK1が神経変性疾患に必須の分子であることを証明しこれらの結果を論文に発表した。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endolasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 Knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)
[文献書誌] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)
[文献書誌] Matsuura, H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)
[文献書誌] Saeki K. et al.: "Oxidation-Triggered c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways for apoptosis in human leukaemic cells stimulated by epigallocatechin-3-gallate (EGCG) : a distinct pathway from those ofchemically induced and receptor-mediated apoptosis"Biochem J.. 368. 705-720 (2002)
[文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)
[文献書誌] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)
[文献書誌] 西頭英起: "細胞工学(特集)小胞体ストレスとアポトーシス"秀潤社. 5 (2002)

2002 年度 実績報告書

神経細胞の生と死の制御機構の解明と口腔領域への応用

研究代表者

西頭 英起 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332627)

研究成果

[文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endolasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 Knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)

[文献書誌] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)

[文献書誌] Matsuura, H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)

[文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)

[文献書誌] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)

[文献書誌] 西頭 英起: "細胞工学(特集)小胞体ストレスとアポトーシス"秀潤社. 5 (2002)

2002 年度実績報告書

西頭英起東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00332627)

[文献書誌] 西頭英起: "細胞工学(特集)小胞体ストレスとアポトーシス"秀潤社. 5 (2002)