新たに開発した自然免疫スクリーニング系を用いた新しい作用点を有する医薬品の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557200
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 倉田 祥一朗 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (90221944)
• 研究分担者: 久保寺 登 中外製薬株式会社, 製品企画部・企画推進担当部, 部長(研究職)
• キーワード: 自然免疫 / 生体防御 / 昆虫

研究概要

本研究の目的は、研究代表者が新たに開発した遺伝子導入ショウジョウバエを利用したスクリーニング系を用いて、自然免疫に作用する化合物を検索し、新たな免疫賦活剤や免疫抑制剤を開発することにある。ショウジョウバエの自然免疫は、imd経路とToll経路の二つのシグナル伝達系で制御されている。これらは、それぞれ哺乳動物でも存在しており、RIPとToll様受容体(TLR)を介する経路に相当する。
本年度は、(1)本研究で用いるスクリーニング系が、imd経路に作用する化合物を特異的に検出できることを明らかにした(Biochem.J.371,205-210,2003)。したがって、本スクリーニング系で同定した化合物は、哺乳動物のRIPが関わるシグナル伝達カスケードに作用することが期待できる(特許出願:出願日:2002年10月4日、出願番号:特願2002-292976)。実際、本スクリーニング系において、哺乳動物で抗炎症作用を有するホスホリパーゼA2阻害剤が同定された(Biochem.J.371,205-210,2003)。(2)本スクリーニングで同定した化合物のあるものは、ショウジョウバエの突然変異体を組み合わせた解析から、imd経路のカスケードにおいて、アダプター分子であるimdの下流で、転写因子Relishの上流に作用することが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Takehana, A., Katsuyama, T., Oshima, Y., Takada, H., Aigaki, T., Kurata, S: "Overexpression of a pattern recognition receptor, peptidoglycan recognition protein-LE, activates Imd/Relish-mediated antibacterial defense and prophenoloxidase cascade in Drosophila larvae"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 13705-13710 (2002)
• [文献書誌] Onuma, Y., Takahashi, S., Asashima, M., Kurata, S.Gehring, W.J.: "Conservation of Pax6 function and upstream activation by Notch signaling in eye development of frogs and flies (vertebrates and invertebrates)"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 2020-2025 (2002)
• [文献書誌] Ikejima, M., Nozaki, T., Kurata, S., Natori, S., Esumi, H., Sugimura, T., Masutani, M.: "Purification and characterization of poly(ADP-ribose) polymerase cDNA from Sarcophaga peregrina"Proc. Japan Acad.. 78. 282-285 (2002)
• [文献書誌] Yajima, M., Takada, M., Takahashi, N., Kikuchi, H., Natori, S., Oshima, Y., Kurata, S.: "A newly established in vitro culture using transgenic Drosophila revealed functional coupling between the phospholipase A2-generated fatty acid cascade and lipopolysaccharide-dependent activation of the imd pathway in insect immunity"Biochem. J.. 371. 205-210 (2003)