核内受容体機能制御分子の創製とその臨床応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557208
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 影近 弘之 東京大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20177348)
• キーワード: 核内受容体 / レチノイド / RAR / RXR / アンタゴニスト / 細胞分化 / 抗糖尿病 / 抗肥満

研究概要

遺伝子発現に関わる因子には、低分子化合物により活性化されてはじめて特異的応答遺伝子の発現を制御する核内受容体群が存在し、リガンド依存的に多くの重要な生理作用を厳密に制御している。本研究では細胞分化・増殖の特異的調節因子として知られるレチノイドの受容体RARおよびRXRにそれぞれ特異的親和性をもつ分子の創製を行った。
RARについては、RARレチノイドAm80をリード化合物とし、コンピュータ支援によるリガンド探索を行った結果、Am80の安息香酸をトロポロン、ベンゾフロキサンに代替した化合物にそれぞれレチノイドアゴニストおよびアンタゴニスト活性を見いだした。これらはカルボキシル基を持たないレチノイドであり、体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。
RXRリガンドについては、既に本研究者が報告した強力なアゴニストであるピリミジンカルボン酸誘導体PA024とアンタゴニストHX531の構造吟味から、より受容体選択性の高いRXRアンタゴニストPA452を見いだした。PA452はレチノイドの作用には影響を与えず、レチノイドとRXRアゴニストの併用によるレチノイドシナジスト活性を選択的に抑制した。既に、HX531がPPAR-RXRヘテロダイマーのアンタゴニストとしても機能し、肥満モデルマウスに対して、抗糖尿病、抗肥満効果を示すことを示しており、新規RXR特異的アンタゴニストの各種ヘテロダイマーにおける機能を解析中である。

研究成果

• [文献書誌] Emi Ohashi: "Effect of natural and synthetic retinoids on the proliferation and differentiation of three canine melanoma cell lines"J.Vet.Med.Sci.. 64・2. 169-172 (2002)
• [文献書誌] Bitoku Takahashi: "Novel Retinoid X Receptor Antagonists : Specific Inhibition of Retinoid Synersism in RXR-RAR Heterodimer Actions"J.Med.Chem.. 45・16. 3327-3330 (2002)
• [文献書誌] Takayuki Shindo: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8・8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Yuko Yamakoshi: "Determination of Endogenous Levels of Retinoic Acid Isomers in Type II Diabetes Mellitus Patients. Possible Correlation with HbAlc Values"Biol.Pharm.Bull.. 25・10. 1268-1271 (2002)
• [文献書誌] Naoki Miyagawa: "Effect of Synthetic Retinoid, TAC-101, on Experimental Autoimmune Diseases"Pharmacology. 67・1. 21-31 (2003)
• [文献書誌] Seiichi Ishida: "Clinically Potential Subclasses of Retinoid Synergists Revealed by Gene Expression Profiling"Molecular Cancer Therapeutics. 2. 49-58 (2003)