グリア細胞を標的とした脳機能改善薬の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557222
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小山 豊 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (00215435)
• 研究分担者: 馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
• キーワード: グリア細胞 / アストロサイト / GDNF / 脳機能改善薬 / BDNF / 神経栄養因子

研究概要

アストログリア由来神経栄養因子産生に対するエンドセリン受容体刺激薬の作用:脳傷害後の神経系の再生は、アストログリアが産生する種々の神経栄養因子により促進される。脳損傷時に発現が増加するエンドセリン'(ET)神経栄養因子産生作用を検討し、これが、glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)およびbrain-derived neurotrophic factor(BDNF)の発現を促進させることをmRNAおよびタンパクレペルでの観察で明らかにした。また、ET_B受容体アゴニストのラット脳室内投与は、大脳・海馬および線条体でGDNFおよびBDNFを各々増加させた。アストロサイトにBDNFの発現機構について検討し、アストロサイトではBDNF遺伝子のexon3およびexon4を持つmRNAのみが存在することが示された。ETによるexon3 BDNFmRNAの増加はERK、Pl-3 kinaseおよびCa/calmoduin kinaseの阻害薬で生じなくなり、これらのシグナル系の関与が示された。一方、exon4 BDNFmRNA発現ではCa/calmodulin kinaseの関与が示された。各々の発現に関わる転写因子について検討し、exon3発現にはCREBが、exon4にはαEBPβの活性化が関与することを明らかにした。
新規脳機能改善薬の作用点の解明:培養神経細胞に対して傷害からの保護作用を有する新規脳機能改善薬T-588のラットヘの投与が、海馬でのERKの活性化を生じることを示した。また、新規ペンズアミド誘導体であり抗健忘作用を持つFK960が、培養アストロサイトでの転写因子CREBの活性化を惹起することを明らかにした。これらの作用は、脳機能改善薬としての働きに関連すると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Koyama Y.: "Intracerebroventricular administration of an endothelin ETB receptor agonist increases expressions of GDNF and BDNF in rat brain"Eur.J.Neurosci.. 18. 887-894 (2003)
• [文献書誌] 松田 敏夫: "新規脳機能改善薬FK960のGDNF産生促進"Clinical Neuroscience. 22. 311-313 (2003)
• [文献書誌] Koyama Y.: "Endothelin-1 stimulates glial cell line-derived neurotrophic factor expression in cultured rat astrocytes"Biochem.Biophys Res.Commun.. 303. 1101-1105 (2003)
• [文献書誌] Koyama Y.: "Focal adhesion kinase is required for endothelin-induced cell cycle progression of cultured astrocytes"Glia. 43. 185-189 (2003)
• [文献書誌] Yokoyama I.: "T-588, a cognitive enhancer, stimulates in vivo phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases in the hippocampus"Brain Res Cogn Brain Res. 17. 522-525 (2003)
• [文献書誌] Ago Y.: "Regulation by 5-HT1A receptors of the in vivo release of 5-HT and DA in mouse frontal cortex"Neuropharmacology. 45. 1050-1056 (2003)