| 研究課題/領域番号 |
13558090
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
片山 勉 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (70264059)
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| 研究分担者 |
胡桃坂 仁志 早稲田大学, 理工学部, 助教授 (80300870)
麻生 真理子 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (30201891)
植田 正 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90184928)
遠藤 淳 第一製薬(株), 創薬第一研究所, 副主任研究員
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| キーワード | DNA複製 / 細胞周期 / DnaAタンパク質 / 大腸菌 / DNA結合 / NMR / X線結晶解析 / 抗菌剤 |
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| 研究概要 |
多剤耐性菌の出現や、新興感染症が次々と発生するなど、新規抗菌剤への社会的需要は高い。DnaA蛋白質は細菌類に広く保存されており、染色体の複製に必須である。DnaA蛋白質(52kDa)のC末端10kDa断片に、この特異的DNA結合能が担われていて、ドメインIVと呼ばれる。DnaA機能阻害剤開発のため、本研究計画では、このドメインIV蛋白断片を用いて、機能構造相関解析、活性スクリーニング系の開発、3次元構造解析をまず行い、これらに基づいて、理論的な開発戦略により、新規阻害剤の合成や探索を行うことにしている。本年度は第3年度であるが、初年度〜第2年度において、ドメインIVのみからなる蛋白断片の精製に成功し、かつ、このドメインIV蛋白には、特異的DNA結合能があることを証明した。さらに初めて、NMRによる構造解析を行い、溶液中の2次構造決定にも成功した。並行して、X線結晶解析による構造解析を行うため、この蛋白ドメインとDNAとの複合体の結晶化を進めていたが、今年度は、3次元構造を解くことに成功した。この成果により、DnaAタンパク質とDNAとの相互作用機構が分子原子レベルで解明された(Nucl.Acid Res.,2003)。また、複合体形成によって起こるドメインIVの構造変化も明らかにした(CMLS,2003)。以上のような研究成果に基づき、阻害剤のバーチャルスクリーニングを行い、新規阻害剤の合成もすでに行っている。このように4年計画で発足した本計画研究は3年間でほぼ目的達成したので、更に高度な目標に臨むべく最終年度前年度申請を行った。
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