東アジア(中国、朝鮮、日本)における血栓症発症要因の探索と血栓症の治療

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13576031
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 濱崎 直孝 九州大学, 医学研究院, 教授 (00091265)
• 研究分担者: 牟田 耕一郎 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (50229928) ; 石橋 達朗 九州大学, 医学研究院, 教授 (30150428) ; 康 東天 九州大学, 医学研究院, 助教授 (80214716)
• キーワード: 血栓性素因 / Protein S凝固制御系因子 / 遺伝子多系 / 遺伝子解析 / Protein S分子の高次構造変化

研究概要

本研究期間はH13〓14年度で本年度は最終年度であった。非常に良い成果が出たので、下記に成果を列挙する。
1.我々は1994年から今日まで、約1500名の血栓症を疑われる患者の凝固関連諸因子の機能を網羅的・系統的に検索し、機能異常分子の全遺伝子配列を解析しその遺伝子背景を明らかにしている。H13〓14年度では約250症例について解析した。
2.その結果を分析してみると、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることが判明した。
3.中国、タイの両国から約50名づつの健常人の血液サンプルとDNAを入手解析したところ、凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度が日本人の場合と同様であり、欧米人とは明らかに違うことが判明した。
4.韓国からのサンプルは諸般の事情で入手不可能であった。また、中国、タイの両国の血栓症患者の検体の解析は結論を出すには少々数が少なかったので、継続して調査することにした。
5.凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度の調査から、日本人を含むアジア人では、欧米人の血栓性素因とは全く違い、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることを明らかにした。
現在、我々はこの結果を踏まえてProtein S分子の高次構造変化を利用した治療薬の開発を試みている。

研究成果

• [文献書誌] Tomomi Ide, Hiroyuki Tsutsui, Shunji, Naotaka Hamasaki, Akira Takeshita: "Mitochondrial DNA Damage and Dysfunction Associated with Oxidative Stress in Failing Hearts after Myocardial Infarction"Circ. Res.. 88. 529-535 (2001)
• [文献書誌] Mutsuko Nakahara, Hiroko Iida, Michiyo Urata, Tsuneyoshi Yao, Naotaka Hamasaki: "A Novel Splice Acceptor Site Mutation of Protein S Gene in Affected Individuals with Type I Protein S Deficiency : Allelic Exclusion of the Mutant Gene"Throm. Res.. 101. 387-393 (2001)
• [文献書誌] Hiroko Iida, Mutsuko Nakahara, KimihiroKomori, Keizo Sugimachi, Naokata Hamasaki: "Failure in the Detection of Aberrant mRNA from the Heterozygotic Splice Site Mutant Allele for Protein S in a Patient with Protein S Deficiency"Throm. Res.. 102. 187-196 (2001)
• [文献書誌] Tsuda H, Urata M, Kinoshita S, Hamasaki N.: "Four missense mutations identified in the protein S gene of thrombosis patients with protein S deficiency : Effects on secretion and anticoagulant activity of protein S"Thromb. Res.. 105. 233-239 (2002)
• [文献書誌] Tsuda T, Tsuda H, Yoshimura H, Hamasaki N.: "Dynamic Equilibrium between Protein S and C4b Binding Protein is Important for Accurate Determination of Free Protein S Antigen"Clin. Chem. Lab. Med.. 40. 563-567 (2002)