慢性低酸素環境における呼吸及び循環系調節機構の統合的研究(特に遺伝子改変小動物での解析)

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670053
• 研究機関: 国立循環器病センター研究所
• 研究代表者: 白井 幹康 国立循環器病センター研究所, 心臓生理部, 室長 (70162758)
• 研究分担者: 西浦 直亀 国立循環器病センター研究所, 心臓生理部, 室員 (70132933) ; 下内 章人 国立循環器病センター研究所, 循環動態機能部, 室員 (80211291)
• キーワード: ムスカリン性アセチルコリン受容体 / M_2ノックアウトマウス / 心拍変動 / 呼吸性変動 / 運動 / テレメトリー計測

研究概要

本年度は、13年度に開発した覚醒下マウスの循環・呼吸・代謝機能の統合解析システムを、ムスカリン性アセチルコリン受容体欠損マウスに応用した。心臓に多く分布するタイプのM_2ムスカリン受容体(M_2-受容体)の欠損マウス(M_2KO)を用い、主に運動時の心拍変動を対照マウス(WT)と比較することで、循環調節におけるこの受容体の役割を調べた。
安静時では、心拍レベルは、WTに比較しM_2KOの方が有意に高かった。心拍の呼吸性変動は、M_2KOで、ほぼ消失していた。ムスカリン受容体の刺激剤であるbethanecholを腹腔内に投与すると、WTでは、著明な除脈と呼吸性変動の増大が起こったが、M_2KOでは起こらなかった。運動開始時の心拍の急性増大は、M_2KO、WTのいずれでも生じた。この増大応答はβ-アドレナリン受容体の遮断剤でほぼ消失した。運動終了後、WTでは、呼吸性変動が徐々に増大したが、M_2KOでは認められなかった。
安静時の一回換気量、呼吸回数、酸素消費量及び二酸化炭素排出量に関しては、M_2KOとWT間で有意差は無かった。
以上の結果より、M_2-受容体は、1)主に、安静時における心拍レベルの低下と心拍の呼吸性変動に関与する、2)運動開始時の心拍の急性増大応答への関与は少ない、3)安静時の呼吸と代謝の調節には関与は少ないことが分かった。これまで、運動時開始時の心拍増大は、主に副交感神経活動の低下で起こるとされてきたが、2)はこれとは相容れない結果であった。
今後、本統合解析システムを種々の遺伝子改変マウスに応用すれば、個体レベルでの遺伝子・タンパクの機能解析が飛躍的に進むものと期待された。

研究成果

• [文献書誌] Shirai, M.: "Changes in functional and histological distributions of nitric oxide synthase caused by chronic hypoxia in rat small pulmonary arteries"Br.J.Pharmacol.. 139. 899-910 (2003)
• [文献書誌] Nagaya, N.: "Repeated inhalation of adrenomedullin ameliorates pulmonary hypertension and survival in monocrotaline rats"Am.J.Physiol.. 285. H2125-H2131 (2003)
• [文献書誌] Nagaya, N.: "Effects of adrenomedullin inhalation on hemodynamics and exercise Capacity in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension"Circulation. 109. 351-356 (2004)
• [文献書誌] Tokunaga, N.: "Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia."Circulation. 109. 526-531 (2004)
• [文献書誌] Ikai, A.: "Hypoxic pulmonary vasoconstriction disappeared in a rabbit model of cavopulmonary shunt."J.Thorac.Cardiov.Surg.. in press. (2004)
• [文献書誌] Pearson, J.T.: "Interdependent modulation of acute hypoxic responses by prostacyclin and nitric oxide in conscious mnice."J.Appl.Physiol.. in press. (2004)