静脈血栓由来肺塞栓症の病態解明と予防・制御:治療薬開発への薬理学的アプローチ

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670085
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 松野 浩之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (40273148)
• 研究分担者: 丹羽 雅之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (40156146) ; 小澤 修 岐阜大学, 医学部, 教授 (90225417)
• キーワード: 静脈血栓 / 線溶系阻害因子 / 肺塞栓 / VEGF

研究概要

1:動脈・静脈血栓の生理学的解析
従来より動脈血栓についての基礎医学的検討は動物モデルを含め多数行われており、血管内皮細胞の障害から発生する血栓形成は詳細に研究されている。一方で、静脈血栓については血流やレオロジーの観点からの研究が主であり、さらに塞栓については今なをその形成に不明な点が多い。今回の研究において、一小動物で同時に動脈・静脈血栓を作成しその変化を評価することに成功した。さらに、血栓形成・消失の過程に関与する主な因子の同定と、さらに高脂血症での病態の変化について小動物モデルにおいて明らかにすることに成功した。
2:静脈血栓における線溶系因子の役割
血栓を溶解する因子として線溶系の役割の重要性は確認されている。一方で、この線溶系を制御する因子として代表的なa2-antiplasminとPlasminogen Activator Inhibitor-1(PAI-1)がある。今回の研究において、α2-antiplasminが静脈血栓の形成ならびに血栓の自然融解に重要な役割を担っていることがα2-antiplasmin遺伝的欠損マウスを用いた実験の結果証明された。さらに、虚血疾患においてVEGFとの相互作用が心血管・肺循環において致死的な作用を示す可能性を世界で始めて見い出し報告した。これらの結果によって、α2-antiplasminの作用を阻害することで、新たな治療薬・治療方法の確立の可能性が示唆されたものと考えられる。
3:静脈血栓由来肺塞栓モデル
総頸静脈に持続的に血栓を作成することで、肺塞栓による致死的動物モデルの作成に成功した。さらに、プラスミン関連物質が肺塞栓の誘発に深く関与していることを示した。本モデルはこれから多数の医薬品を用いて検討することで、肺塞栓治療薬、方法を確立する重要な手段として研究に役立っものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa 0, Niwa M, AbeA, Takiguchi Y, Uematsu T.: "Characterization of simple and reproducible vascular stenosis model in hypercholesterolemic hamsters"Lipids. 36・5. 453-460 (2001)
• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Uematsu T.: "Inhibitors of fibrinolytic components play different roles in the formation and removal of arterial thrombus in mice"J. Cardiovasc. Pharmacol.. 39・2. 278-286 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Uematsu T.: "Plasmin generation plays different roles in the formation and removal of arterial and venous thrombus in mice"Thromb. Haemost.. 87・1. 98-104 (2002)
• [文献書誌] Ueshima S, Matsuno H, Hayashi M, Horibuchi K, Okada K, Fukao H: "Function of tissue-type plasminogen activator releaser on vascular endothelial cells and thrombolysis in vivo"Thromb. Haemost.. 87・6. 1069-1074 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Uematsu T, Niwa M, Kozawa O, Nagashima S, Kohno K: "Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new thromboxane receptor antagonist (Z-335) after single and multiple oral administrations to healthy volunteers"J. Clin. Pharmacol.. 42・7. 782-790 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Kozawa O, Yoshimi N, Akamatsu S, Hara A, Mori H, Okada K: "Lack of alpha2-antiplasmin promotes pulmonary heart failure via overrelease of VEGF after acute myocardial infarction"Blood. 100・7. 113-124 (2002)