| 研究課題/領域番号 |
13670099
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
塚原 富士子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (40119996)
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| 研究分担者 |
吉岡 俊正 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60146438)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| キーワード | heat chock cognate protein 54 / heat shock cognate protein 70 / 核外移行シグナル / 分子シャペロン / leptomycinB / 熱ショックタンパク質 / CRM1 / 細胞内局在 |
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| 研究概要 |
熱ショックタンパク質は、分子シャペロンとしてペプチドのフォールディング、タンパク質の細胞内輸送や品質管理に関わることによって、細胞機能の調節に重要な役割を持つ。本研究では、
1.構成型熱ショックタンパク質(Hsc)70および、我々が最近単離した新規アイソフォームHsc54の核-細胞質間移行制御機構について検討した。Hsc70/54とgreen fluorescent protein融合タンパク質を細胞内に発現させ、細胞内局在を観察したところ、Hsc70は細胞質と核の両者に局在したが、Hsc54は主として細胞質のみに局在した。さらに種々のHsc70/54欠失変異体を作製し、その局在を詳細に検討した結果、Hsc70の核内局在に必須の20アミノ酸残基(nuclear localization related signal : NLRS)および核外移行シグナル(NES:^<394>LDV-TPLSL^<401>)を単離同定した。Hsc54は、NLRSを欠失しているが、NESは保持しており、NES受容体CRM1を介して、積極的に核から細胞質へ輸送されていることが示唆された。一方、Hsc70のNLRSはNESをマスクする機能を持つことが示唆された。
2.グルココルチコイド受容(GR)の核外移行に対する熱ショックタンパク質Hsp90の役割について検討した結果、核内Hsp90はGRの核外移行に対して抑制的に働くことが示唆された。
3.Hsp90阻害薬とグルココルチコイドの相互作用について検討を行った。Hsp90阻害薬は、NF-κBおよびAP-1阻害作用を有するが、dexamethasoneによるNF-κBおよびAP-1阻害作用は抑制し、IL-1β発現阻害作用を減弱した。従って、Hsp90阻害薬は、dexamethasoneの抗炎症効果を減弱することが示唆された。
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