| 研究概要 |
研究の出発点はα受容体刺激によりマウス心室に対して陰性変力作用を示すという発見と、アセチルコリン(Ach)がマウス心房内膜内皮細胞からのプロスタグランジンの遊離を介して陽性変力反応を示すという発見であり、それを通してマウス心筋の特殊性を追及することにある。次のような進展が見られた。
1)α刺激による陰性変力反応の機序が、Na+,Ca2+-交換(NCX)にあることを見出した。これを実証する有力な手段となったのが新たに合成したNCX阻害薬、SEA0400であり、この化合物の選択性に関して詳細な検討を行った。
2)AChがPG遊離を介して陽性変力作用を呈する背景には、AChによる通常の反応、即ちM2受容体を介するIKAChの活性化の影響が持続時間の短い活動電位の為に極小化していることがあることを示した。
3)マウス心筋が幾つかの薬物に対して特殊な反応を示すことを見出し、それらがマウス心筋の特殊な活動電位波形と収縮の高いSR依存性に由来していることを示した。
4))これまで続けてきた研究の中間的集大成として、モルモット心筋に理論的処置を加えることによってマウス心筋と同様な特殊性を持たせることが可能かどうかを検討し、一応の成功をみた。即ち、カリウムチャネル開口薬、Na+/H+exchanger抑制薬、およびウアバインを処置することにより、モルモット心筋の特性をマウスのそれと同等のものに変化させることが出来、マウスと同等の特殊性を獲得したモルモット心筋はα受容体刺激に対して陰性の変力反応を示し、この陰性変力反応は、マウスの場合と同様にSEA0400によって拮抗されることを確認した。種差の普遍化へ向けての第一歩が踏み出せたと考えている。
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