サイトカイン,エンドトキシンによる炎症反応の制御機構の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670140
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹田 潔 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20309446)
• キーワード: マクロファージ / IL-10 / STAT3 / 慢性腸炎 / ノックアウトマウス / サイトカイン

研究概要

これまでに、通常の遺伝子欠損マウスが胎生致死となるSTAT3の機能を、マクロファージで特異的に欠失させると、IL-10の作用が消失しマクロファージは異常活性化を示すことを明らかにした。さらに、このSTAT3変異マウスは、強いTh1反応を示し、IL-10欠損マウスと同様に慢性腸炎を発症した。このことから、マクロファージでのIL-10によるSTAT3活性化が、マクロファージの機能抑制、さらには慢性炎症の抑制に必須であることを明らかにした。そして昨年度、STAT3変異マウスとSTAT1,TNFα,IL12の各欠損マウスとの二重変異マウスを作製し、その病態の変化を解析することにより、慢性腸炎の発症にはマクロファージ系細胞からの異常なIL-12産生が、強力なTh1反応を生体レベルで誘導することが大きな要因であることを明らかにしてきた。今年度は、STAT3の非存在下では、いかなる機構でマクロファージが異常活性化にいたるかを検討した。マクロファージ系細胞は、Toll-like receptor(TLR)ファミリーが病原体構成成分を認識することにより活性化されることが明らかになってきている。そこで、リポ多糖を認識するTLR4との二重変異マウスを作製した。TLR4/STAT3二重変異マウスでは、慢性腸炎の発症が優位に抑えられ、Thl反応も軽減されていた。この結果は、STAT3欠損マクロファージでは、TLR4を介したシグナルにより異常活性化状態になり、慢性炎症の引き金になることを示している。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi, M., et al.: "Toll-like receptor-dependent production of IL-12p40 causes chronic enterocolitis in myeloid cell-specific Stat3-deficient mice"J.Clin.Immunol. (In press). (2003)
• [文献書誌] Yamamoto, M., et al.: "Essential role for TIRAP in activation of the signaling cascade shared by TLR2 and TLR4"Nature. 420. 324-329 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto, M., et al.: "A novel Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor that preferentially activates the IFN-β promoter in the Toll-like receptor signaling"J.Immunol.. 169. 6668-6672 (2002)
• [文献書誌] Takeuchi, O., et al.: "Role of TLR1 in mediating immune response to microbial lipoproteins"J.Immunol.. 169. 10-14 (2002)
• [文献書誌] Uematsu, S., et al.: "LPS-dependent prostaglandin E_2 production is regulated by the glutathione-dependent prostaglandin E_2 synthase gene induced by the TLR4/MyD88/NF-IL6 pathway"J.Immunol.. 168. 5811-5816 (2002)
• [文献書誌] Sato, S., et al.: "A variety of microbial components induce tolerance to lipopolysaccharide by differentially affecting MyD88-dependent and -independent pathways"Int。Immunol.. 14. 783-791 (2002)