| 研究概要 |
これまでに、通常の遺伝子欠損マウスが胎生致死となるSTAT3の機能を、マクロファージで特異的に欠失させると、IL-10の作用が消失しマクロファージは異常活性化を示すことを明らかにした。さらに、このSTAT3変異マウスは、強いTh1反応を示し、IL-10欠損マウスと同様に慢性腸炎を発症した。このことから、マクロファージでのIL-10によるSTAT3活性化が、マクロファージの機能抑制、さらには慢性炎症の抑制に必須であることを明らかにした。本研究では、STAT3変異マウスで発症する慢性腸炎が、どのような因子により引き起こされるかを、STAT3変異マウスとSTAT1, TNFα, IL12の各欠損マウスとの二重変異マウスを作製し、解析した。その結果、慢性腸炎の発症にはマクロファージ系細胞からの異常なIL-12産生が、強力なTh1反応を生体レベルで誘導することが大きな要因であることを明らかにした。さらに、STAT3の非存在下で、いかなる機構でマクロファージが異常活性化にいたるかを検討した。マクロファージ系細胞は、Toll-like receptor (TLR)ファミリーが病原体構成成分を認識することにより活性化されることが明らかになってきている。そこで、リポ多糖を認識するTLR4との二重変異マウスを作製した。TLR4/STAT3二重変異マウスでは、慢性腸炎の発症が優位に抑えられ、Th1反応も軽減されていた。この結果は、STAT3欠損マクロファージでは、TLR4を介したシグナルにより異常活性化状態になり、慢性炎症の引き金になることを示している。
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