アルツハイマー病連関神経細胞死に拮抗する新規分子ヒューマニンの活性構造解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670150
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 荒川 淑子 (喜多 淑子) 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00327496)
• キーワード: アルツハイマー病 / ヒューマニン / アルツハイマー病拮抗因子 / アルツハイマー病根治薬

研究概要

HNの構造機能分析
(1)HNのAlaスキャンによる分泌活性の測定
HNペプチドの各アミノ酸残基のAla置換は、HN分泌作用に全く影響しなかった。
(2)HNのArgスキャンによる分泌活性の測定
Arg置換においては、Leu9-Leu11ドメインとPro19-Va120はHNの分泌に必須である事が判明した。
(3)HNのAspスキャンによる分泌活性の測定
Asp置換において、L10Dは、HNを分泌させなくなりLeu10は、必須アミノ酸残基であった。ただし、Leu9及びLeu11は、必須ではなかった。
(4)HNのAlaスキャンによる二量体化の解析
Ala置換により、Ser7とLeu9はHNの二量体化に必須アミノ酸残基であった。以上の結果から、Leu10は中心的役割を果たす事が解った。また、HNの二量体化が神経細胞死抑制機能の本質的な過程であることが示唆された。
(5)HNシグナルペプチドとしての機能解析
HNそのものがシグナルペプチドと同様の活性を有し、Leu9-Leu11はその活性ドメインであることが示めされた。
HNの活性化機構の解析
HNは天然のライブラリーから単離された遺伝子でありながらS14G体(HNG)はHNの約1000倍の活性を有した。これはHNが翻訳後の修飾により活性体に変換されている可能性を示しているが、Ser14をD体化するとその活性が約1000倍上がった。この結果は、セリンラセメースの存在を強く示唆するものである。

研究成果

• [文献書誌] Tajima H.et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. 324. 227-231 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1 : involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Journal of Neuroscience. 21・23. 9235-9245 (2001)
• [文献書誌] Matsuda S et al.: "c-Jun N-terminal kinase (JNK)-interacting protein-1b/islet-brain-l scaffolds Alzheimer's amyloid precursor protein with JNK"Journal of Neuroscience. 21・17. 6597-6607 (2001)
• [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98・11. 6336-6341 (2001)