| 研究概要 |
【目的】
我々は最近、癌抑制遺伝子産物pRBと結合するタンパクとして分化抑制因子EID-1(E1A-like inhibitor of differentiation-1)をクローニングした。pRBはEID-1に結合することによってその機能を阻害し分化を促進する。EID-1は分化を促進する転写コアクチベーターであるp300のヒストンアセチル化酵素(HAT)活性を阻害することによって分化を抑制する。我々はさらにEID-1の類縁分子であるEID-2,-3を同定した。本研究ではこれら全く新しい分子ファミリーの機能を明らかにすることを目的とする。
【結果】
EID-1がp300のHAT活性を阻害し分化を抑制するのに対し、EID-2,-3はHAT活性を反対の作用でを持つヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)と結合することがわかった。表現型としてはEID-1と同様に過剰発現によって分化を抑制する性質を持つ。さらにEID-2は、転写因子であるSmadと結合しその転写活性を阻害することも明らかにした。これら生化学的性質と分化抑制作用は突然変異体の解析によって密接に関連していることがわかった。
【考察】
本研究によってEIDファミリーの機能の生化学的な詳細が明らかになった。またヒト疾患との関連において、ある種の膵癌細胞株で増幅している遺伝子座とEID-2の遺伝子座が一致する。タンパクレベルでもEID-2の発現が上昇していることも確認している。
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