胃癌の転移関連遺伝子のメチル化・アセチル化の相互作用による発現調節

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670173
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, がんセンター・腫瘍病理学, 教授 (00253055)
• キーワード: エピジェネテイクス / プロモータCpGメチル化 / ヒストンアセチル化 / 転移関連遺伝子 / 消化器がん

研究概要

転移関連遺伝子の発現を検討するにあたり、プロモータCpGメチル化、ヒストンアセチル化による転写制御とともに、翻訳後タンパク修飾やタンパク分解の影響をも含めた検討を行うため、転移関連遺伝子の発現はタンパクレベルにおいて検討を加えた。第一段階として、in vitroの系で、エピジェネテイツクな変化を検討するため、大腸癌、胃癌、腎癌、白血病の各細胞株とともに正常腸上皮細胞株を、メチル化シトシンを脱メチル化するデオキシアザシチジン、ヒストン脱クセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンA及びその両者で処理し、発現の変化を検討した。また、上皮系癌腫において高頻度に発現するTGF-α及びIL-15により、正常腸上皮細胞株を長期間処理し、遺伝子発現に及ぼす変化を検討した。標的とした遺伝子は、これまでに、転移との関連が報告されている、P53、P16、E-カドヘリン、MMF9、VEGF、IL8、IL-15、c-met、アンフオテリン、RAGE、TGF-α、EGFR、bcl-2、TERT、MLH1、MGMTとした。また、アセチル化の程度を示すアセチル化ヒストンH4、ヒストン脱アセチル化酵素4の発現も検討した。この結果、E-カドヘリン、MLH1、MGMTは大腸癌、胃癌、腎癌の各細胞で、デオキシアザシチジン、トリコスタチンA処理によりその発現が亢進した。これに対し、正常腸上皮細胞株ではRAGEはデオキシアザシチジン、トリコスタチンA処理によりその発現が誘導されていた。またTGF-α及びIL-15処理を行った正常腸上皮細胞株では、P53、P16、MLH1、MGMTの発現低下が認められ、P16、MLH1、MGMTでは遺伝子プロモーター領域にメチル化が生じていることが確認された。以上のように、今回の検討では、種々の癌転移関連遺伝子の発現がエピジェネテイツクな変化による影響を受けていることが明かとなった。

研究成果

• [文献書誌] Kunivasu H 他4名: "Heparan sulfate enhances metastatic potential of human colon cancer through CD44 variant exon 3 expression"Clinical Cancer Research. 7(12). 4067-4072 (2001)
• [文献書誌] Kunivasu H 他6名: "Interferon-alpha prevents selection of doxorubicin-resistant undifferentiated-androgen-insensitive metastatic human prostate cancer cells"Prostate. 49(1). 19-29 (2001)
• [文献書誌] Kuniyasu H 他3名: "Induction of ductal and stromal hyperplasia by pancreatic carcinoma"Intermational Journal of Oncology. 19(4). 681-682 (2001)
• [文献書誌] Kuniyasu H 他7名: "Interleukin-15 expression is associated with malignant potential in colon cancer cells"Pathobiology. 69(2). 86-95 (2001)
• [文献書誌] Kuniyasu H 他8名: "Expression of receptors for advanced glycation end products (RAGE) is closely associated with invasive and metastatic activity of gastric cancer"Journal of Patholology. 196(2). 163-170 (2002)
• [文献書誌] Oue N, Shigeishi H, Kunivasu H 他4名: "Promoter hypermethylation of MGMT is associated with protein loss in gastric carcinoma"International Journal of Cancer. 93(6). 805-809 (2001)
• [文献書誌] Kuniyasu H 他1名: "Gastrointestinal Oncology Chapter 17, Molecular pathology of esophageal cancer(pp237-249)"Lippincott, Williams & Wilkins, Cherlottesville eds : Kelsen DP, Daly J, Kern S, Levin B, and Tepper J. 957 (2001)