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我々が分離したv-srcによる細胞癌化を抑制する活性を持つ新規癌抑制遺伝子drsはヒト癌細胞株においてもサイクリンAの発現抑制を介して足場非依存性増殖を抑制する。またこの抑制活性にはdrsの細胞外領域の3つのconsensus repeatと細胞内領域の両方が必要である。我々はdrs遺伝子による癌化抑制機構と癌発生におけるこの遺伝子の役割を解析し以下の成果を得た。
1.様々なヒト癌組織におけるdrs遺伝子の発現と悪性化との関連を調べ、現在までに大腸腺癌、肺腺癌、前立腺癌、ATLのリンパ腫の悪性組織で遺伝子の欠失をともなわないdrs mRNAの発現抑制が高頻度で起こっていることを明らかにした。
2.プロテオミクスの手法を用いてBiP/GRP78、α-glucosidasellなど複数のDrs結合蛋白を同定した。
3.Drs遺伝子がCaspase-3、Caspase-9、Caspase-12の活性化を伴うアポトーシスを誘導する活性を持つことを新たに見い出した。またDrsはアポトーシス誘導蛋白ASY/Nogo-B/RTN-Xとも結合することを明らかにした。
4.ジーンターゲティング法によってDrs遺伝子ノックアウトマウスを作製することに成功した。現在までに雄(-/Y)と雌(-/-)の両方のDrs KOマウスが胎生致死にならずに生まれてきており、これらのマウスは生殖能力も保持しており交配可能である。これらのDrs KOマウスを用いて個体でのDrsの機能と癌化形質の発現に対する影響を検討している。またKOマウス由来初代培養細胞での細胞増殖、不死化、細胞癌化、アポトーシス、接着、分化などにおけるDrs遺伝子の役割を解析中である。
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