多因子乗算論に基づく薬物障害検知モデルとしての遺伝子改変促進加齢動物の作出と解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670236
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (30291115)
• 研究分担者: 井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)
• キーワード: 加齢の多因子乗算論 / 造血幹細胞 / klotho遺伝子変異マウス / p53欠失マウス

研究概要

下記全体計画3項目の内、昨年度に引き続き、(1)と(2)を中心とした研究、並びに、(3)の交配を行い、p53・klotho共にヘテロのマウスの解析を始めた。即ち、老化マウスで既に当研究者らが得た結果を基にklothoマウスの造血幹細胞動態を解析すると共に、化学物質の連続暴露による加齢変化のmanifestationを仮説して促進加齢の程度を観察中である。
(1)klothoマウスの基礎データの採取、特に造血幹細胞に関するそれらのデータの実験的蓄積(平林・井上):klothoマウスの化学物質暴露による、発がん性について骨髄移植系を用いた検討を進めると同時に、細胞動態解析について検討した。発がん性については、現在経過を観察中である。また細胞動態については、特に分化型の幹細胞で、野生型に比べて細胞回転分画が少ないことが示唆された。未分化型の幹細胞数はむしろ多いこととあわせ、今後さらに、分化に伴う細胞回転について検索を続ける。
(2)(1)での結果を裏付ける分子生物学的検索(平林・井上):(1)で得られた結果を基に、この裏付けとなるp53・p21などの細胞回転制御分子をはじめ・酸化的ストレスなどの外的要因反応性分子群の発現変化の同定、テロメラーゼ活性、ゲノム不安定性の指標としてのマイクロサテライト解析などを進めるべく、発がん性実験で得られた腫瘍などの保存をすすめている。
(3)p53欠失マウスとklothoマウスの交配(平林):p53遺伝子欠失マウスは、熊本大学相澤慎一教授らによって樹立され、当申請者らによってC57BL/6ならびにC3H/Heに戻し交配して維持している。このものと、klothoマウス(遺伝的背景はC3H/He)とを交配し、両者ヘテロのマウスを得、このものの造血幹細胞の放射線感受性が高いことなどを観察した。更に、このものによる発がん性について、MNUの単回投与による試験を開始した。

研究成果

• [文献書誌] Hirabayashi Y, et al.: "Serial Transplantation of p53-deficient hemopoietic progenitor cells to assess their infinite growth"Experimental Biology and Medicine. 227. 474-479 (2002)
• [文献書誌] Yoshida K, et al.: "Stem Cell Leukemia : p53 Deficiency-mediated Suppression of the Leukemic Differentiation in C3H/He Myeloid Leukemia"Leukemia Research. 26. 1085-1092 (2002)
• [文献書誌] Tanaka K, et al.: "Cytogenetic and cellular events during radiation-induced thymic lymphomagenesis in the p53 heterozygous (+/-) B10 mouse"Int J Radiat Biol. 78. 165-172 (2002)
• [文献書誌] Mitsui A, et al.: "Overexpression of human thioredoxin in transgenic mice controls oxidative stress and life span"Antioxid Redox Signal. 4. 693-696 (2002)
• [文献書誌] Yoon BI, et al.: "Aryl hydrocarbon receptor mediates benzene-induced hematotoxicity"Toxicol Sci. 70. 150-156 (2002)
• [文献書誌] Yoshida K, et al.: "Calorie restriction reduces the incidence of radiation-induced myeloid leukaemia"LARC Sci Publ. 156. 553-555 (2002)
• [文献書誌] Inone T: "Introduction : Toxicogenomics-A new paradigm of Toxicology (pp3-11) In : Toxicogenomics"Eds : Inone T and Pennie WD., Springer, Tokyo. 228 (2003)