| 研究課題/領域番号 |
13670260
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
寄生虫学(含医用動物学)
|
|---|
| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) |
|---|
研究代表者 |
河津 信一郎 国立国際医療センター, 研究所, 室長 (60312295)
|
|---|
| 研究分担者 |
川合 覚 獨協医科大学, 医学部, 講師 (70275733)
野崎 智義 国立感染症研究所, 寄生動物部, 室長 (60198588)
狩野 繁之 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (60233912)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
|
| キーワード | アンチオキシダント / ペルオキシレドキシン / マラリア / Plasmodium |
|---|
| 研究概要 |
本研究は、熱帯熱マラリア原虫のペルオキシレドキシン(Prx)を標的として、新規抗マラリア薬を開発することを目的とした。熱帯熱マラリア原虫の2-Cys型Prxは、チオレドキシンペルオキシダーゼ活性を有し、チオレドキシン系抗酸化機構に係わる分子として機能していることが示唆された。2-Cys型Prxを欠損した原虫細胞では、親株に比してO_2^-ならびにNOの負荷に対する感受性が上昇していた。1-Cys型Prxについては、同遺伝子の発現が、原虫のヘモグロビン代謝の時期と一致して、トロホゾイト期に特徴的な亢進を示すことが示された。これは2-Cys型Prx遺伝子が赤血球内期全体にわたり構成的に発現することと対照的であった。ネズミマラリア原虫でも、同様の発現パターンが観察された。また、2-Cys型Prxは、蚊体内発育ステージでも発現した。一方、1-Cys型Prxの発現はトロホゾイトでのみ観察された。1-Cys型Prx過剰発現原虫株では、クロロキン(毒性ヘムの負荷)に対する感受性が、親株のそれに比して、有意に低下した。1-Cys型Prxは、原虫細胞質内での還元型グルタチオンによるヘム分解反応に起因する酸化ストレスを、複数の作用点で緩和することが推測された。これらのことから、2-Cys型Prxが原虫の寄生環境に由来してその細胞質内に派生する活性酸素種・活性窒素種の消去に関与する抗酸化タンパクである一方、1-Cys型Prxは、原虫細胞のより基盤的な代謝機構、例えばヘム代謝に関連して機能する抗酸化タンパクであると考察された。宿主体内での酸化ストレスからの回避は、原虫の寄生適応成立の鍵となる生体反応である。一方、原虫のヘム代謝は、新規抗マラリア薬創薬のターゲットの一つである。このことから、原虫Prxを標的とした熱帯熱マラリアの治療薬(既存抗マラリア薬と併用する補助薬)開発の可能性が考察された。
|
