腫瘍の免疫エスケープと調節性CD4T細胞の役割

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670319
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 中山 睿一 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60180428)
• キーワード: 調節性T細胞 / 腫瘍増殖 / CTL / CD4 / CD25

研究概要

種々のマウス腫瘍株を用いて、これらを近交系マウスに接種し、腫瘍増殖における免疫調節の細胞性メカニズムを解析した。その結果、2種類の調節性T細胞の関与を明らかにした。腫瘍増殖のごく初期には、CD4^+CD25^+、その後は、CD4^+CD25^-の調節性T細胞が、抗腫瘍免疫応答を抑制していることがわかった。さらに、発癌過程においても調節性T細胞が関与しているか否かを明らかにするために、メチルコラントレン発癌におけるCD25 mAb投与の効果を検討した。メチルコラントレン接種後、4〜6週目にCD25モノクローナル抗体(mAb)を投与すると,、発癌が遅延し生存が延長した。一方、P53遺伝子欠失マウスは腫瘍を好発する。BALB/cバックグラウンドのp53^<-/->マウスは約25週で半数が腫瘍死する。腫瘍は主に胸腺腫で、しばしば表在リンパ節への転移も認められた。このp53^<-/->マウスを用いて、腫瘍発生における調節性T細胞の関与を検討した。その結果、CD25 mAbの投与で、生存期間が延長した。これらの結果から、CD4^+CD25^+T細胞は、継代腫瘍の増殖だけでなく、メチルコラントレン発癌およびp53^<-/->マウスの自然発生癌の発生にも関与していることが示唆された。これらの結果をもとに、現在、調節性T細胞が効果細胞にどのような作用を及ぼすかを検討している。即ち、効果細胞が無反応状態になっているか否か、また、無反応状態になっているなら刺激応答能回復の条件を解析している。

研究成果

• [文献書誌] Uenaka, A., et al.: "Cryptic cytotoxic T lymphocyte epitope on a murine sarcoma Meth A generated by exon extension as a novel machanism"J. Immunol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kuroki, M., et al.: "Repression of bleomycin-induced pneumopathy by tumor necrosis factor"J. Immunol.. 170. 567-574 (2003)
• [文献書誌] Tawara, I., et al.: "Sequential involvement of two distinct CD4^+ regulatory T cells during the course of transplantable tumor growth and protection from 3-methylcholanthrene-induced trumorgenesis by CD25-depletion"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 911-916 (2002)
• [文献書誌] Sanda, W., et al.: "Immune responses against allogeneic and syngeneic tumors in aged C57BL/6 mice"Microbiol. Immunol.. 46. 513-529 (2002)
• [文献書誌] Hata, H., et al.: "Occurrence of tumor antigen pRL1a specific CD8 T cells in spleen cells from syngeneic BALB/c, semiallogeneic (BALB/c x C57BL/6)F_1 and allogeneic C57BL/6 mice"Int. J. Oncol.. 20. 1019-1025 (2002)
• [文献書誌] Ota, S., et al.: "Cellular processing of a mulibranched lysine core with tumor antigen peptides and presentation of peptide epitopes recognized by cytotoxic T lymphocytes on antigen presenting cells."Cancer Res.. 62. 1471-1476 (2002)