転写因子による制御性T細胞への分化誘導を用いた自己免疫疾患抗原特異的治療法の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670450
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三崎 義堅 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60219615)
• 研究分担者: 山口 晃弘 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90261974)
• キーワード: 制御性T細胞 / 調節性T細胞 / CD4(+)CD25(+)T細胞 / 自己免疫疾患 / 転写因子 / 再分化 / Th3 / Tr1

研究概要

近年抗原特異的に免疫応答を負に調節するようなT細胞集団が注目を集めており、制御性(調節性)T細胞(regulatory T cell)と呼ばれている。この細胞群では、TGF-βを主に産生するTh3、インターロイキン10を主に産生するTr1、細胞接触を通じて抑制性機能を発揮するCD4(+)CD25(+)T細胞などが知られている。今まで研究は殆どがマウスなどで行われてきたが、これまで不明であったヒトにおいてもこうした制御性T細胞が実際に存在するという証拠が次第に提出され始めている。
最近ヘルパーCD4陽性T細胞サブセットの分化誘導に関与する転写因子を強制発現させれば、すでにTh1Th2に分化してしまった細胞クローンですらも再び異なるサブセットに再分化可能であることが示された。そこで、本研究では制御性T細胞に特異的な転写因子を同定し、この転写因子の導入によりエフェクターメモリーT細胞に分化してしまった患者末梢血自己反応性T細胞でも治療上望ましい制御性T細胞に再分化させることを目的とした。この再分化法を利用すれば、RAなどの炎症性自己免疫疾患を抗原特異的に治療する方法の開発につながることが期待されるからである。
我々は、まず制御性T細胞集団であるCD4(+)CD25(+)T細胞と通常型のCD4(+)CD25(-)T細胞とで、発現に差がある遺伝子群をサブトラクション法にてクローン化し、ドットブロットにて、CD4(+)CD25(+)T細胞とCD4(+)CD25(-)T細胞それぞれの活性化状態での発現変化を追跡した。この過程でCD4(+)CD25(+)T細胞に特異的と考えられる遺伝子を数十個クローニングした。その中には期待通り転写因子やレプレッサー因子と予想される未知遺伝子も含まれており、今後それらの遺伝子による表現型の解析を行う予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Generation of CD4^+CD25^+regulatory T cells from autoreactive T cells simultaneously with their negative selection in the thymus and from non-autoreactive T cells by endogenous T cell receptor expression"J. Immunol. (in press).
• [文献書誌] Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Peripheral Tolerance to a Nuclear Autoantigen : Dendritic Cells Expressing a Nuclear Autoantigen Lead to Persistent Anergic State of CD4^+ Autoreactive T Cells After Proliferation"J. Immunol. 168(3). 1103-1112 (2002)
• [文献書誌] Setoguchi K, Misaki Y, Terauchi Y, Yamauchi T, Kawahata K, kadowaki T, Yamamoto K: "Peroxisome Proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J. Uin. Invest. 108(11). 1667-1675 (2001)
• [文献書誌] Misaki Y, Ezaki I, Ariga T, Kawamura N, Sakiyama Y, Yamamoto K: "Gene-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from an adenosine deaminase deficient patient during gene therapy"Molecular Therapy. 3(1). 24-27 (2001)