肝細胞の増殖と分化機能発現の調節機構における肝細胞増殖促進因子の意義の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670494
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富谷 智明 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90227637)
• 研究分担者: 柳瀬 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50334397) ; 新井 雅裕 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60271566) ; 池田 均 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80202422)
• キーワード: 肝細胞 / 増殖 / HGF / TGFα / 機能

研究概要

肝細胞増殖促進を目的として増殖促進因子の臨床応用が考慮されている。しかし一方で、細胞は一般に増殖時には分化機能は低下するとされることから、蛋白合成等の肝機能温存の観点からも検討がなされなくてはならない。本研究では、肝細胞増殖促進因子、なかでも特に強力とされているhepatocyte growth factor (HGF)およびtransforming growth factor (TGFα)の肝細胞の増殖と分化機能の調節機構における意義の解明を目的とする。培養肝細胞を用いた検討から、細胞を低密度で培養した場合、HGFによる肝細胞増殖促進作用はTGFαの産生を促進してEGF/TGFα受容体の活性化及びP13K、おそらくはp70S6kinaseを介したものであると推定された。TGFαは直接EGF/TGFα受容体を活性化して、これら細胞内伝達系を介して肝細胞増殖を刺激すると考えられた。一方、高密度培養時にはHGFとTGFαは独立にやはりP13K、P70S6 kinase系を活性化して、アルブミン産生を促進すると考えられた。またこれらに対してmitogen-activated protein kinase系は有意ではなかった。HGF及びTGFαは状況に応じて肝細胞増殖或いは肝細胞蛋白合成を促進しうる。肝細胞増殖に対しては両因子連繋して作用していると推定されるのに対して、蛋白合成は両者独立に作用していると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Inoue Y, Tomiya T et al.: "P53 may positively regulate hepatocyte proliferation in rats"Hepatology. 36. 336-344 (2002)
• [文献書誌] Tomiya T, Inoue Y, et al.: "Leucine stimulates the secretion of hepatocyte growth factor by hepatic stellate cells"Biochem Biophys Res Commun. 297. 1108-1111 (2002)
• [文献書誌] Tomiya T, Fujiwara K: "The significance of the relationship between hepatocyte growth factor and transforming growth factor α in hepatocyte proliferation"Gastroenterology and Hepatology : Millenium 2000, Springer-Verlag, Tokyo, pp321-326,2001.. 321-326 (2001)
• [文献書誌] Matsui A, Yanase M, Tomiya T et al.: "Stabilization of RNA strands in protein synthesis by type I procollagen C-proteinase enhancer protein, a potential RNA-binding protein, in hepatic stellate cells"Biochem Biophys Res Commun. 290. 898-902 (2002)
• [文献書誌] Yamada S, Tomiya T, et al.: "Activation of hepatic macrophage contributes to hepatic necrosis after post-ischemic reperfusion in alcoholic fatty liver"Hepato I Res. (in press).
• [文献書誌] Ikeda H, Tomiya T et al.: "Antiproliferative property of sphingosine 1-phosphate in rat hepatocytes involves activation of Rho via Edg-5"Gastroenterology. (in press).