腫瘍血管増殖抑制因子アンギオスタチンの作用機序の新たな知見と臨床応用

2002 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13670496
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 光井 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30239280)
• 研究分担者: 丸山 稔之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30219571) ; 坂田 洋一 自治医科大学, 医学部, 助教授 (40129028)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• キーワード: アンギオスタチン / 肝臓内皮細胞

研究概要

アンギオスタチン(AG)は、プラスミノーゲン等のクリングル構造を持つ凝固関連因子が、蛋白分解酵素により切断されて生じた分解産物であり、in vivoで癌の増殖を抑制する働きがあることが報告されている。今回我々は、その作用機序と臨床応用をめざした検討をおこなった。ヒト肝癌細胞株の上清を調べた結果、Huh-7細胞には精製プラスミノーゲン(PL)の分解活性が存在していた。その分解酵素の候補であるhuman macrophage metalloesteraseはNorthern blottingにてすべての細胞株に発現がみられた。次に、AGを精製して、肝細胞の培養系に加えることでその増殖抑制を検討することにした。まず血漿よりPLを精製し、elastaseによりAGを産生させて分離精製した。次にラット肝臓内皮細胞をコラゲナーゼとパーコール遠心を用いて分離培養し、AGを添加して増殖活性を調べた。その結果、AGは内皮細胞の増殖を抑制し、その作用はbFGF経路に影響を与えていることが判明した。次に、実際に肝癌患者の血中にAGが検出されるかを調べたところ、肝癌患者の30%に存在が確認された。またHepG2細胞において、免疫染色ではアンギオスタチン受容体の候補とされるATP synthaseの存在が示唆された。今後はこの細胞を用いて、AG添加によりcadherinのE→N型変化などの悪性表現系が抑制されるかも調べたい。

研究成果

• [雑誌論文] The MEK-ERK MAP Kinase pathuay and the P13-Kinase-Akt pathway independently mediate anti-apoptotic signals in HepG2 liver caneor celle (2001)
  • 著者名/発表者名: Mitsui H., et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 92 ページ: 55-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IgG_1 anti-P_2 as a marker of response to interferon in patients with chronic hepatitis C (2001)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 126 ページ: 92-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Esophageal smooth murcle fumor in a 25-year-old woman with congenital malformations (2001)
  • 著者名/発表者名: Maekawa H., et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 36 ページ: 700-703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The MEK1-ERK map kinase pathway and the PI 3-kinase-Akt pathway independently mediate anti-apoptotic signals in HepG2 liver cancer cells. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mitsui H, Takuwa N, Maruyama T, Maekawa H, Hirayama M, Sawatari T, Hashimoto N, Takuwa Y, Kimura S.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 92(1) ページ: 55-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IgGi anti-P2 as a marker of response to interferon in patients with chronic hepatitis C. (2001)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, Maruyama T, Mitsui H, Maekawa H, Yamada H, Hashimoto N, Koike K, Kimura S, Yasuda K, Iino S, Green J.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 126(1) ページ: 92-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Esophageal smooth muscle tumor in a 25-year-old woman with congenital malformations. (2001)
  • 著者名/発表者名: Maekawa H, Tanaka N, Hashimoto N, Yamada H, Mitsui H, Ikeda H, Maruyama T, Mori M, Nagawa H, Kimura S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 36(10) ページ: 700-703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より