経口免疫寛容誘導を応用した炎症性腸疾患の新治療法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670498
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金井 隆典 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (40245478)
• 研究分担者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306) ; 東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸内細菌 / 腫瘍壊死因子 / 自然免疫 / costimulatory molecule / 乳酸菌 / マウス実験腸炎モデル / IgA

研究概要

ヒト炎症性腸疾患、すなわち潰瘍性大腸炎およびクローン病は若年者を襲い、生涯にわたり治療の継続を余儀なくされる難病である。本邦においては、近年、増加の一途をたどり、罹患数、潰瘍性大腸炎7万人、クローン病2万人と社会問題とされている。両疾患とも、免疫学的因子、環境因子、遺伝因子など様々な病態が考えられているが、常在する腸内細菌が病態発症・形成に重要な役割を担っていることは明らかである。しかし、その詳細な分子メカニズムは未だに不明な点が多い。今回の基盤研究C2のプロジェクトにおいて、以下のことを明らかとした。
1)マウス慢性大腸炎モデルにおけるcostimulatory molecule関連分子の検討
新規のcostimulatory molecule関連分子群であるICOS/B7RP-1、PD-1/PD-L1,PD-L2分子群はマウスクローン病モデルであるCD45Rbhighトランスファー大腸炎モデルにおいて、強く誘導され、病態に関与することを示唆した。特に、我々が開発した抗マウスICOS抗体は本大腸炎を予防系、治療系いずれにおいても抑制することを明らかとした(Gastroenterology,2003:124:410-421)。さらに、従来、抑制系シグナル伝達に必須と考えられていたPD-1/PD-L1相互作用には、免疫刺激システムにも重要な意義を持つことを、我々が開発した抗マウスPD-L1抗体の投与実験で明らかとした(論文投稿中)。TNF/TNFR系でのcostimulatory molecule関連分子として、最近、クローン病患者への臨床応用が開始された抗TNF抗体がTNFファミリーである抗OX40L抗体と協調的にマウス慢性大腸炎発症を抑制することを明らかとした(Am J Physiol. In press)。
2)マウスパイエル板IgA産生におけるICOS/B7RP-1分子の関与
新たに、マウスパイエル板発達にICOS/B7RP-1分子機構が極めて重要な役割を担うことをICOS欠損マウスを用いて明らかとした。すなわち、同マウスでは、パイエル板の形成不全並びにIgA型免疫グロブリン産生不全を認めることを明らかとした(論文投稿中)。このことは、現在、IgA型免疫グロブリン遺伝子組み込み乳酸菌の開発と併行して、IgA型免疫グロブリン産生増強効果としてのB7RP-1組み込み乳酸菌の開発へと発展し、開発中である。

研究成果

• [文献書誌] Totsuka T, Kanai T, et al.: "Ameliorating effect of anti-ICOS monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis"Gatroenterology. 124. 410-421 (2003)
• [文献書誌] Totsuka T, Kanai T, et al.: "Therapeutic effect of anti-OX4OL and anti-TNF-α in a murine model of chronic colitis"Am. J. Physiol. (in press). (2003)
• [文献書誌] Okamoto R, Kanai T. Watanabe M: "Damaged epithelia regenerated by bone marrow-derive cell in the human gastrointestinal tract"Nat. Med.. 8. 1011-1017 (2002)
• [文献書誌] Kanai T, Watanabe M, et al.: "Icos costimulation in inflammatory bowel disease"J. Gastroenterol. 37. S37-S41 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki T, Azuma M, Yagita H: "Expression od programmed death 1 ligands by murine T cells and APC"J. Immunol. 169. 5538-5545 (2002)
• [文献書誌] Iwai H, Yagita H, Azuma M: "Ameliorating of collagen-induced arthritis by blockade of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulation"J. immunol. 169. 4332-4339 (2002)
• [文献書誌] 金井隆典, 渡辺 守: "Annual Review 消化器"中外医学社. 238-248 (2003)