胃上皮細胞の分化、増殖、アポトーシスにおけるNF-kappaB活性化の意義

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670515
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宮崎 義司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30303960)
• 研究分担者: 清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50322178) ; 篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
• キーワード: NF-kappaB / H.pylori / ガストリン / 胃上皮細胞 / IKK / protein kinase C / NIK / TRAF6

研究概要

胃体部皺襞の著名な腫大を認める巨大皺襞性胃炎は胃癌発生の高危険群であり、H.pylori感染、著名な炎症細胞浸潤、Interleukin-1 βの産生増加、高ガストリン血症を伴う。われわれはガストリンに胃上皮細胞のケモカイン誘導作用のあることを見いだし、ガストリンが胃炎の増悪因子であるとの仮説を立てて研究を進めてきた。今回、われわれはガストリン受容体遺伝子をヒト胃癌細胞株MKN28に導入して得られた細胞株およびモルモット単離胃壁細胞を用いて、以下の点を明らかにした。1.ガストリンは胃上皮細胞のNF-kappaBを活性化し、この効果はprotein kinase C(PKC)阻害剤により阻害される。2.ガストリンによるNF-kappaB活性化はIKK, NIK, TRAF6のdominant negative cDNA導入により阻害される。3.ガストリンによるNF-kappaB活性化はPKC delta阻害剤またはdominant negative PKC deltaの遺伝子導入により阻害される。4.ガストリンは胃上皮細胞においてPKC deltaを5分以内に活性化し、この効果は60分以上続く。5.胃上皮細胞へのPKC delta cDNAの導入はNF-kappaBを活性化し、この効果はIKK, NIK, TRAF6のdominant negative cDNA導入により阻害される。以上よりガストリンはPKC deltaの活性化を介してサイトカインシグナルと同様の経路を経てNF-kappaBを活性化することが明らかとなった。したがって、H.pylori胃炎においてガストリンは炎症の増悪因子、胃癌発生のプロモーターであることが示唆される。

研究成果

• [文献書誌] M.Toyota, et al.: "Gastrin activate NF-κB through a protein kinase C-dependent pathway involving NF-κB-inducting kinase, IκB kinase and TRAF6 in MKN-28 cells transfected with gastrin receptor"Gut. (in press).
• [文献書誌] M.Toyota, et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor γ reduces the growth rate of pancreatic cencer cells through the reduction of cyclin D1"Life Sci. 121(1). 1565-1575 (2002)
• [文献書誌] R.Takakura, et al.: "Enhanced macrophage responsiveness to lipopolysaccharide and CD40 stimulation in a murine model of inflammatory bowl disease : IL-10-deficient mice"Inflamm Res. 51(8). 409-415 (2002)
• [文献書誌] M.Nakahara, et al.: "Deficiency of KIT-positivecells in the colon of patients with diabetes mellitus"J Gastroenterol Hepatol. 17(6). 660-670 (2002)
• [文献書誌] M.Ichiba, et al.: "Epidermal growth factor inhibits the growth of TE8 esophageal cancer cells through the activation of STAT1"J Gastroenterol. 37(7). 497-503 (2002)
• [文献書誌] Y.Murayama, et al.: "Significance of the association between heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and CD9 in human gastric cancer"Int J Cancer. 98(4). 505-513 (2002)