エストロゲンによる胸腺細胞の分化制御と自己免疫性肝炎

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670525
• 研究機関: 高知医科大学
• 研究代表者: 大西 三朗 高知医科大学, 医学部, 教授 (60136380)
• 研究分担者: 西原 利治 高知医科大学, 医学部附属病院, 講師 (60145125)
• キーワード: エストロゲン / 胸腺 / T細胞 / 分化 / 自己免疫性肝炎

研究概要

自己免疫疾患発症の頻度には性差が存在すること、胸腺摘除動物がしばしば自己免疫疾患類似の病態を示すことなどより、その発準に性ホルモンと胸腺の関与が示唆されてきた。しかし、どのホルモンがどのような機序で、どの胸腺細胞集団の成熟や免疫応答を修飾しているかについての知見は乏しかった。ようやく近時、卵巣摘除動物を用いた検討により、免疫応答に大きな変動をもたらす性ホルモンがエストロゲンであることが明らかになった。この事実はエストロゲンが著増する第二次性徴の発現以後に発症が増加することや、環境ホルモンが免疫系に作用して自己免疫疾患発症のリスクを高めているとの、提唱に合致する所見である。
従来この領域の研究では、卵巣摘除動物やエストロゲンレセプター欠損動物が用いられてきた。しかし、卵巣摘除ではその機能廃絶があまりに多方面に影響を及ぼすため分子機構の解明には使用できなかった。また、エストロゲンレセプターは二種類存在し、その生体内分布も組織特異性が強く、エストロゲン欠落時の免疫系の変化を検討することしかできなかった。そこで、我々はエストロゲン合成酵素であるアロマターゼ欠損動物(ArKO)を作成(J Clin Invest 105:1619-1625,2000)し、内因性のエストロゲンが欠落した状態・生理的濃度内のエストロゲンを外因性に投与した場合・大量のエストロゲンを投与した場合について、詳細にその作用を解析した。今回の研究は生理的濃度内のエストロゲンが、どのような細胞集団にどのような機序で作用して免疫系を修飾するか、その機構を個々の細胞レベル、分子レベルで解明したもので、その解明により家族歴のある発症後間もない症例でのimmunomodulationをより容易とすることができ、臨床に耐える治療法の開発につながると考えている。

研究成果

• [文献書誌] K.Toda, et al.: "Alterations in fatty-acid metabolism in the liver of ArKO male mice and their ameliorations by administration of 17 β-estradiol or a ligand of peroxisome proliferator-activated receptor α"J Steroid Biochem Mol Biol. 79. 11-17 (2002)
• [文献書誌] C-L.Li, et al.: "Thymosin a1 accelerates restoration of T cell-mediated neutralizing antibody response in immunocompromised hosts"Intern Immunopharmacol. 2. 39-46 (2002)
• [文献書誌] T.Saibara, et al.: "Low socioeconomic status and coronary artery disease"Lancet. 359. 980 (2002)
• [文献書誌] C-L.Li, et al.: "Estrogen deficiency results in enhanced expression of Smoothened of the Hedgehog signaling in the thymus and affects thymocyte development"Intern Immunopharmacol. 2. 823-833 (2002)
• [文献書誌] T.Yoshikawa, et al.: "Aromatase-deflcient (ArKO) mice are retrieved from severe hepatic steatosis by peroxisome proliferator administration"Hepatol Res. 22. 278-287 (2002)
• [文献書誌] Nemto Y, et al.: "Tamoxifen-induced nonalcoholic steatohepatitis in breast cancer patients"Intern Med. 41. 345-350 (2002)
• [文献書誌] Murata Y, et al.: "Tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis in patients with breast cancer : Determination of a suitable biopsy site for diagnosis"Oncology Rep. 10. 97-100 (2002)