| 研究概要 |
自己免疫疾患発症の頻度には性差が存在すること、胸腺摘除動物がしばしば自己免疫疾患類似の病態を示すことなどより、その発症に性ホルモンと胸腺の関与が示唆されてきた。しかし、どのホルモンがどのような機序で、どの胸腺細胞集団の成熟や免疫応答を修飾しているかについての知見は乏しかった。ようやく近時、卵巣摘除動物を用いた検討により、免疫応答に大きな変動をもたらす性ホルモンがエストロゲンであることが明らかになった。この事実はエストロゲンが蓄増する第二次性徴の発現以後に発症が増加することや、環境ホルモンが免疫系に作用して自己免疫疾患発症のリスクを高めているとの、提唱に合致する所見である。
従来この領域の研究では、卵巣摘除動物やエストロゲンレセプター欠損動物が用いられてきた。しかし、卵巣摘除ではその機能廃絶があまりに多方面に影響を及ぼすため分子機構の解明には使用できなかった。また、エストロゲンレセプターは二種類存在し、その主体内分布も組織特異性が強く、エストロゲン欠落時の免疫系の変化を検討することしかできなかった。そこで、我々はエストロゲン合成酵素であるアロマターゼ欠損動物(ArKO)を作成(J Clin Invest 105:1619-1625,2000)し、内因性のエストロゲンが欠落した状態・生理的濃度内のエストロゲンを外因性に投与した場合・大量のエストロゲンを投与した場合について、詳細にその作用を解析した。今回の研究は生理的濃度内のエストロゲンが、どのような細胞集団にどのような機序で作用して免疫系を修飾するか、その機構を個々の細胞レベル、分子レベルで解明したもので、その解明により家族歴のある発症後間もない症例でのimmunomodulationをより容易とすることができ、臨床に耐える治療法の開発につながると考えている。
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