原発性肝細胞癌におけるオートクリンTGF-βシグナル伝達とその制御機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670573
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 松崎 恒一 関西医科大学, 医学部, 講師 (70278638)
• 研究分担者: 中橋 佳嗣 関西医科大学, 医学部, 助手 (70247930) ; 関 寿人 関西医科大学, 医学部, 助教授 (70163087)
• キーワード: 肝細胞癌 / TGF-β / Smad

研究概要

TGF-βシグナル伝達の研究は、最近伝達物質であるSmadが同定され急速に進歩してきた。我々は、分化型肝細胞癌では、癌細胞の産生するTGF-βが、Smad2/3を介して肝癌の細胞増殖を抑制しているが、かかる癌細胞において抑制型Smad 7がTGF-βによる細胞増殖の抑制作用を阻害していることを報告した。更に一部の未分化癌では、癌細胞の産生するTGF-βが、むしろ自身の癌細胞増殖を促進していることを見出した。またSmad 2の活性化を指標にして、このような癌細胞におけるTGF-βシグナル伝達機構について報告してきた。また急性、慢性肝障害モデルにおける、Smad蛋白リン酸化の変化を、星(筋線維芽)細胞・肝細胞に分離し調べた。更に、障害肝から星細胞ならびに肝細胞を培養し、これら状態の各種細胞におけるTGF-βに対する生物活性の変化を調べることで、星(筋線維芽)・肝細胞におけるTGF-βシグナル伝達およびその制御機構について考察してきた(Hepatology 2002;35:49-61,Hepatology in press)。
本計画における申請者が行った実験の結果、TGF-βは肝癌細胞に対して増殖抑制効果を示した。TGF-β受容体やSmadにはいずれの細胞にも遺伝子の変異を認めなかったことから、これら生物活性の違いは、Smad 2/3の活性化の状態、ならびに標的遺伝子上に存在するSmad 2/3/4の結合相手となる転写因子の違いで生じているものと思われた(Oncogene in press)。

研究成果

• [文献書誌] Furukaw F, Matsuzaki K et al.: "TGF-β Propagates Fibrogeniz Signal through p38 MAPK-Dependent Smad3 phosphorylation in Rat Myofibroblaste"Hepatology. (in press).
• [文献書誌] Sugano Y, Matsuzaki K et al.: "Distortion of Autocrine TGF-β Signal Accelerates Malignant Potential by Enhancing Cell Growth as well we Pai-4 and VEGF"Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Tahashi Y, Matsuzaki K et al.: "Differential Regulation of Autocrine TGF-β Signal in Hepatiz Stellate Cells between Acute and Chronis Rat Liver Fibrosβ"Hepatology. 35. 49-61 (2002)
• [文献書誌] 松崎 恒一: "肝繊維化とTGF-βシグナル伝達機構"BIO Clinica. 16. 304-309 (2001)
• [文献書誌] 松崎 恒一: "肝繊維化の病態の把握と治療への展望"細胞. 33. 422-423 (2001)
• [文献書誌] Matsuzaki Koichi: "Oxford University Press"Davis J.M.. 47 (2001)