2002 年度実績報告書

マトリックス糖鎖解体と炎症性サイトカイン制御による脂肪肝移殖生着の試み

研究課題

研究課題/領域番号	13670577
研究機関	産業医科大学
研究代表者	山田真和産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (60143426)
キーワード	肝移植 / 脂肪肝 / 虚血再灌流 / 好中球ケモカイン / 細胞外マトリックス / ミトコンドリア機能 / 肝マクロファージ
研究概要	脂肪肝では、正常肝に比し移植肝の生着率は明らかに低いが、その対策の第一として本研究では肝虚血再灌流過程で起こる障害を制御する方策を追求することを目的にしている。私共の研究ではこれまでに、アルコール性脂肪肝では虚血再灌流後、好中球ケモカイン(走化・活性化因子)の関与から好中球活性化がおこり、アポトーシスを介して細胞壊死が惹起されることが判明した(Hepatology 32:278,2000)。また、この脂肪肝では、肝マクロファージ機能を抑制すると、虚血後の好中球ケモカイン産生がほぼ完全に抑制され、生体肝が障害より保護されることが証明された(Hepatol Res 2002 (in print))。これらの検討の際、アルコール性脂肪肝での好中球浸潤と炎症性肝壊死にはケモカインが細胞外マトリックスに固着していることが必要条件であり、この現象は、治療法の開発に際して、応用可能と考えた。また、私共は、アルコール性であるなしを問わず、脂肪肝全般で出現するアポトーシスには、uncoupling protein-2の発現亢進を介したATP産生低下などのミトコンドリア機能異常が関与していることも見い出したため、この点も治療法開発のポイントとして注目している。これは、ラット脂肪肝より分離した初代肝細胞を培養し、低酸素条件にて出現するアポトーシスと細胞壊死について検討して得られた成績である。したがって、炎症性ケモカイン産生を抑制することに加えて、脂肪肝における「変化したマトリックス構築」を一旦解体することとミトコンドリア機能異常を是正することにより、肝臓の移植適合能が高まる可能性があると考えている。結論:脂肪肝移植後障害を克服する方策として、1)炎症性ケモカイン産生の抑制、2)健常な細胞外マトリックスの再構築、3)肝細胞ミトコンドリア機能変化の是正、が挙げられた。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Yamada S: "Alcoholic fatty liver differentially induces a neutrophil-chemokine and hepatic necrosis after ischemia-reperfusion in rat"Hepatology. 32. 278-288 (2000)
[文献書誌] Liang J: "Posttransplant infusion of donor-specific blood induces immunological unresponsiveness in rat hepatic allografts"Transplantation. 70. 1363-1371 (2000)
[文献書誌] Zhang J L: "A serine protease inhibitor, N-α-tosyl-L-lysine chloromethyl ketone, prolongs rat hepatic allograft survival"J Surg Res. 96. 296-303 (2001)
[文献書誌] Okabe K: "CD45RC^-γδ^+ T-cell infiltration is associated with immunologic unresponsiveness induced by prior donor-specific blood transfusion in rat hepatic allografts"Hepatology. 33. 877-886 (2001)
[文献書誌] Yamada S: "Activation of hepatic macrophage contributes to hepatic necrosis after post-ischemic reperfusion in alcoholic fatty liver"Hepatol Res. (in print). (2002)
[文献書誌] 山田真和: "アルコール性肝炎の病態と対策-ケモカイン-"Medical Practice. 19. 993-996 (2002)
[文献書誌] 箱根シンポジウム記録刊行会: "肝の生化学=箱根シンポジウム9 遺伝子治療脂肪肝肝病態とサイトカイン・ケモカイン"中外医学社. 154 (2001)

2002 年度 実績報告書

マトリックス糖鎖解体と炎症性サイトカイン制御による脂肪肝移殖生着の試み

研究代表者

山田 真和 産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (60143426)

研究成果

[文献書誌] Yamada S: "Alcoholic fatty liver differentially induces a neutrophil-chemokine and hepatic necrosis after ischemia-reperfusion in rat"Hepatology. 32. 278-288 (2000)

[文献書誌] Liang J: "Posttransplant infusion of donor-specific blood induces immunological unresponsiveness in rat hepatic allografts"Transplantation. 70. 1363-1371 (2000)

[文献書誌] Zhang J L: "A serine protease inhibitor, N-α-tosyl-L-lysine chloromethyl ketone, prolongs rat hepatic allograft survival"J Surg Res. 96. 296-303 (2001)

[文献書誌] Okabe K: "CD45RC^-γδ^+ T-cell infiltration is associated with immunologic unresponsiveness induced by prior donor-specific blood transfusion in rat hepatic allografts"Hepatology. 33. 877-886 (2001)

[文献書誌] Yamada S: "Activation of hepatic macrophage contributes to hepatic necrosis after post-ischemic reperfusion in alcoholic fatty liver"Hepatol Res. (in print). (2002)

[文献書誌] 山田真和: "アルコール性肝炎の病態と対策-ケモカイン-"Medical Practice. 19. 993-996 (2002)

[文献書誌] 箱根シンポジウム記録刊行会: "肝の生化学=箱根シンポジウム9 遺伝子治療 脂肪肝 肝病態とサイトカイン・ケモカイン"中外医学社. 154 (2001)

2002 年度実績報告書

山田真和産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (60143426)

[文献書誌] 箱根シンポジウム記録刊行会: "肝の生化学=箱根シンポジウム9 遺伝子治療脂肪肝肝病態とサイトカイン・ケモカイン"中外医学社. 154 (2001)