気管支喘息発症機序解明へのアプローチ・抑制性転写因子SOCS-1およびIL-12抑制蛋白の役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670603
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 横山 彰仁 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (30191513)
• 研究分担者: 河野 修興 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80215194) ; 仲 哲治 大阪大学, 医学部, 助手 (30303936) ; 濱田 泰伸 愛媛大学, 医学部・附属病院, 助手 (80314954)
• キーワード: サイトカイン / 気管支喘息 / 好酸球 / インターロイキン

研究概要

喘息モデルマウスにおけるSOCS familyの発現を灌流肺組織において経時的に検討し、SOCS-3,SOCS-5はやや減少する傾向があるが有意に変化せず、IL-4やIFNの発現に一致してSOCS-1のみが発現増強することを明らかにした。脾臓における発現はいずれも大きな変化をきたさなかった。そこで、SOCS-1の役割をさらに検討するために、SOCS-1の発現が低下するSOCS-1ノックアウトのヘテロマウスにおいて検討した。本マウスでは、好酸球性気道炎症の成立には影響しないが、好酸球性炎症の吸収過程を阻害し、気道炎症が遷延化することが明らかとなった。さらに、SOCS-1リポソームの投与によりSOCS-1を強制的に過剰発現させると、好酸球性気道炎症が有意に抑制された。以上の結果から、SOCS-1が好酸球性気道炎症で発現し、その消退過程を促進する方向に働く分子であることが明らかになった。また、SOCS-1リポソームの投与は、LPSによる好中球が関与する急性肺傷害においても、好中球の肺への浸潤抑制と肺の透過性亢進を抑制することを明らかにした。
SOCS-5の働きは明らかになっていないが、そのわずかの過剰発現であってもリンパ球のTh2への分化抑制が報告されている。我々の検討でも、SOCS-5Tgマウスでは無処置マウスでもTh1ヘシフトしたサイトカイン発現が認められた。しかし、本マウスに喘息モデルを作成すると、明らかに過剰な好酸球の浸潤が認められた。種々の検討により、病的状態においてはSOCS-5過剰発現は必ずしもTh2への分化を抑制しないことを明らかにした。
初期に想定された生体内のIL-12抑制蛋白は、HPLC分画による抑制活性測定から、分子量はマウスIL-10に一致し、IL-10中和抗体を用いた検討から、IL-10そのものであることを明らかにした。すなわち、喘息モデルにおけるIL-12の抑制因子として、IL-4やケモカインも想定されるが、IL-10が最も重要な働きを担っているものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Sakai K, Yokoyama A, Kohno N, Hamada H, Hiwada K: "Prolonged antigen exposure ameliorates airway inflammation but not remodeling in a mouse model of bronchial asthma"Int Arch Allergy Immunol. 126. 126-134 (2001)
• [文献書誌] Katayama H, Yokoyama A, Kohno N, et al.: "Production of eosinophilic chemokines by normal pleural mesothelial cells"Am J Respir Cell Mol Biol. 26. 398-403 (2002)
• [文献書誌] Ohnishi H, Yokoyama A, Kondo K, et al.: "Comparative study of KL-6, SP-A, SP-D, and MCP-1 as serum markers for interstitial lung diseases"Am.J.Respir.Crit.Care Med. 165. 378-381 (2002)
• [文献書誌] Irifune K, Yokoyama A, Kohno N, Sakai K, Hiwada K: "Type 1 helper T cells induce alveolitis but do not lead to pulmonary fibrosis in mice"Eur Respir J. 21. 11-18 (2003)
• [文献書誌] Ohnishi H, Yokoyama A, Yasuhara Y, et al.: "Circulating KL-6 levels in patients with drug induced pneumonitis"Thorax. 58. 872-875 (2003)