| 研究課題/領域番号 |
13670666
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
濱田 潤一 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70180940)
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| 研究分担者 |
後藤 京子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90317107)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| キーワード | 多系統萎縮症 / 皮質基底核変性症 / heat shock protein / タウ / cyclin-dependent kinase / p38 MAP Kinase / カスパーゼ / 小胞体ストレス |
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| 研究概要 |
本来は多系統萎縮症患者(MSA)の剖検症例を用いて研究すべき所であったが、当該年度中にMSA剖検例を経験しなかった。しかしながら、同じく神経変性疾患である皮質基底核変性症(CBD)の剖検例を経験した。これに関しては、主に免疫組織学的に検討したが、この中で特筆すべき点は以下の通りである。生前より萎縮が顕著であった前頭葉においてDNA断片化を検出するTUNEL法により染色される核が、後頭葉に比較して顕著に多かったことと、蛍光二重免疫染色によりTUNEL染色陽性細胞は神経細胞のみならずアストロサイトやオリゴデンドロサイトにも認められたこと。Ballooned neuronにsmall shock proteinの一種であるαB crystallinの発現が亢進していたこと。神経原線維変化・astrocytic plaque・coiled bodyにおいて従来の報告通りリン酸化タウが確認されたが、二重染色によりcyclin-dependent kinase 5とリン酸化p38の共存も確認されたため、これらのリン酸化酵素がタウの異常リン酸化に関与していることが強く示唆されたこと。また、今後研究を発展させていく上で、系統的な細胞死シグナルの生化学的・組織学的解析は必須であるが、これに関してはマウス脳虚血モデルを用いて検討を加えた。脳虚血あるいは脳虚血再灌流により、ミトコンドリアや小胞体から別個に細胞死に関連したシグナルが作動されることが確認された。BH3-only proteinの一種であるBimがダイニンの急速な分解に伴いミトコンドリアに局在するようになり、シトクロームcの放出とカスパーゼ9の活性化を介して細胞死を促進させることが判明した。また、虚血再灌流に伴い、小胞体ストレスが惹起され、これがカスパーゼ12を活性化させることで細胞死を促進させることも明らかになった。
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