神経変性疾患におけるタウ蛋白蓄積機構の解明と臨床診断への応用

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670667
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 森 秀生 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30150634)
• 研究分担者: 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043) ; 本井 ゆみ子 順天堂大学, 医学部, 助手 (60338407) ; 小林 智則 順天堂大学, 医学部, 助手 (50266053)
• キーワード: タウ / mRNA / RT-PCR / 進行性核上性麻痺 / 大脳皮質基底核変性症 / 髄液

研究概要

タウオパチーにおけるタウmRNAの変化
タウ蛋白の異常蓄積をきたすタウオパチーの中で進行性核上性麻痺(PSP)や大脳基底核変性症(CBD)でタウ蛋白のアイソフォームの4Rタウのみが蓄積する機序を明らかにするために、定量的RT-PCR法をもちいてタウ蛋白のアイソフォームの4Rタウと3RタウのmRNAを測定する条件を確立した.
タウオパチーの中で4Rタウのみが蓄積する進行性核上性麻痺(PSP)6例、大脳皮質基底核変性症(CBD)5例、対照例5例の剖検時の凍結脳を測定した.対照例の前頭葉皮質では4Rタウと3Rタウの比率が一定であるのに対し、CBDでは4Rの比率が有意に高かった(vs.control : P<0.05).PSPの前頭葉では様々であり対照と差がなく、淡蒼球ではPSPとCBDともに対照例に比べて4Rの比率が高かった.免疫組織化学による異常蓄積タウの程度とは明らかな相関はみられなかった.今までの結果からはこれらの疾患ではmRNAのレベルで4Rが増える機序が働いているが、更に4Rタウのみが沈着するのには転写、翻訳後の変化が推定される.
髄液の4Rタウの測定
作製したExono10抗体を用いてELISA法により測定法の確立をはかっている.リコンビナント・タウを用いて検量線をえがき、ナノグラムのレベルまでの4Rタウを測定できることがわかった.更に微量のタウを測定するための精度を上げる検討をおこなっている.
また、タウ遺伝子の新変異の家系も発見した.本家系においても上記の検討を行って行く予定である.

研究成果

• [文献書誌] Mori, H., Oda, N., Komori, T., Arai, N., Takanashi, M. et al.: "Lewy Bodies in Progressive Supranuclear Palsy"Acta Neuropathol. (2002)
• [文献書誌] Kobayashi, T., Mori, H., Okuma, M., Dickson, DW., et al.: "Constrasting genotypes of the tau gene in two phenotypically distinct patients with P301 mutation of FTDP-17"J Neurol. 248. (2002)
• [文献書誌] Takanashi M., Ohta S., Matsuoka S., Mori H., Mizuno Y.: "Mixed multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy : a clinical and pathological report of one case"Acta Neuropathol. 103. 82-87 (2002)
• [文献書誌] Mori H., Motoi Y., Kobayashi T., Hasegawa M., Yamamura A., Iwatsubo T., Mizuno Y.: "Tau accumulation in a patient with pallidonigroluysian atrophy"Neurosci Lett. 309. 89-92 (2001)
• [文献書誌] Takanashi M., Mochizuki H., Yokomizo K., Hattori N., Mori H. et al.: "Iron accumulation in the substantia nigra of atutosomal recessive juvenile Parkinsonism (AR-JP)"Parkinsonism Relat. Disord. 7. 311-314 (2001)