神経変性疾患におけるタウ蛋白蓄積機構の解明と臨床診断への応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670667
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 森 秀生 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30150634)
• 研究分担者: 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• キーワード: タウ / 痴呆 / パーキンソニズム / 遺伝子変異 / 進行性核上性麻痺 / 大脳皮質基底核変性症

研究概要

1)高齢者でみられる運動障害・痴呆を呈する疾患の中で異常タウ蛋白の蓄積がみられるタウオパチーの病態解明をすすめるためタウのアイソフォーのうち4リピートタウを認識する抗体を作製した。この抗体を用いて4リピートタウが蓄積する進行性核上性麻痺(PSP)の剖検脳を調べアストロサイトに4リピートタウが蓄積する点を明らかにした。髄液中の4リピートタウを測定することによりこれらの疾患を診断するためELSAにより高感度で4リピートタウを測定する系を確立した。現在、PSPや大脳基底核変性症の患者さんで倫理委員会の承認をえて髄液の4リピートタウを測定中である。
2)タウの遺伝子に異常によるタウ蓄積症はタウ蓄積症の発症メカニズムを解明するのに重要であるが本邦での実態を解明するためタウ遺伝子の検索をおこった。本邦初のP301L変異の家系を見いだし報告した。またその後P301L変異のもう1家系もみいだし、この2家系でのハプロタイプ解析により、本邦の家系では欧米で報告されているものとは異なる祖先からのなることを明らかにした。さらに新変異L266Vの家系を発見し、その剖検脳で従来の報告にはないタウの神経細胞、アストロサイトの蓄積形態をみいだした。
3)PSPの脳を病理学的に検索しパーキンソン病の脳でみられるLewy小体がみられα-シヌクレインの蓄積がみられることを報告した。また多系統萎縮症とPSPの合併という希有な例も見出し、タウの蓄積とα-シヌクレインの蓄積には関連があることを示唆するデータを得た。

研究成果

• [文献書誌] Motoi Y, Takanashi M, Itaya M, Ikeda K, i Mizuno Y, Mori H: "Glial localization of four-repeat tau in atypical progressive supranuclear palsy"Neuropathology. 23.1. 60-67 (2004)
• [文献書誌] Kobayashi T, 0 Hasegawa M, Umeda Y, Motoi Y, Takanashi M, Yasuhara M, Anno M, Mizuno Y, Mori H: "A novel L266V mutation of the tau gene causes frontotemporal dementia with a unique tau pathology."Ann Neurol. 53・1. 133-137
• [文献書誌] Kobayashi T, Mori H, Tsuboi Y, Motoi Y, Mizuno Y.: "Contrasting genotypes of the tau gene in two phenotypically distinct patients with P3O1L mutation of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17"J Neurol. 249・6. 669-679 (2002)
• [文献書誌] Takanashi M, Mori H, Arima K, Mizuno Y, Hattori N: "Expression patterns of tau mRNA isoforms correlate with susceptible lesions in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration."Brain Res Mol Brain Res. 104・2. 210-219 (2002)
• [文献書誌] Mori H, Oda M, Komori T, Arai N, Takanashi M, Mizutani T, Hirai S, Mizuno Y.: "Lewy bodies in progressive supranuclear palsy."Acta Neuropathol. 104・3. 273-278 (2002)
• [文献書誌] Takanashi M, Ohta S, Matsuoka S, Mori H, Mizuno Y.: "Mixed multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy : a clinical and pathological report of one case."Acta Neuropathol. 103・1. 82-87 (2002)