Coupling factor6の循環器疾患における病態生理学的役割に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670686
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 長内 智宏 弘前大学, 医学部, 助教授 (00169278)
• 研究分担者: 奥村 謙 弘前大学, 医学部, 教授 (20185549)
• キーワード: Mitochondria / Vasoconstrictor / Shear atress / Prostacyclin / Endothelial cells / Coupling factor 6 / Hypertension

研究概要

1.Coupling factor 6(CF6)の作用機序:
Recombinant CF6を作製しCF6のプロスタサイクリン産生抑制機序について検討した。CF6はヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)におけるプロスタサイクリンの産生放出を濃度依存性に抑制した。HUVEC細胞膜からのアラキドン酸の放出に及ぼすCF6の影響について、あらかじめ^3Hアラキドン酸でラベルして検討すると、CF6はアラキドン酸放出をプロスタサイクリン産生の抑制と同程度に、濃度依存性に抑制した。また、外因性アラキドン酸並びにプロスタグランジンH_2投与によるHUVECのプロスタサイクリン産生はCF6投与により影響を受けなかった。さらに、Cytosolic phospholipase A_2(cPLA_2)阻害薬のAACOCF_3はアラキドン酸放出を抑制したが、CF6と同時に投与してもその抑制作用は増強させなかった。以上より、CF6の作用はアラキドン酸放出の抑制であり、cPLA_2を阻害するものと考えられた。
2.高血圧症患者における血中CF6:
本態性高血圧症患者を対象に食塩負荷の血中CF6に及ぼす影響について検討した。食塩12g食摂取時の血中CF6濃度は本態性高血圧症患者で正常血圧者に比較して有意に高値であった。本態性高血圧症患者では血中CF6濃度は減塩により有意に低下し、食塩負荷により有意に上昇した。減塩と食塩負荷による血圧の変化率と血中CF6濃度の変化率との間には、有意の正の相関が認められた。ビタミンC2gの経口投与により、血中CF6濃度は高塩食で有意に低下した。血中NO_x濃度は、本態性高血圧症患者では減塩により有意に上昇し、食塩負荷により有意に低下した。また、減塩と食塩負荷による血圧NO_x濃度の変化率と血中CF6濃度の変化率との間には、有意の負の相関が認められた。CF6は本態性高血圧症の食塩感受性に関与すると考えられた。Reactive oxygen speciesは血中CF6濃度の正の調節因子として、また、NOは負の調節因子として作用することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Natano T et al.: "Enhanced activity of variant phospholipase C-δ1 protein (R257H) detected in patients with coronary artery spasm"Circulation. 105. 2024-2029 (2002)
• [文献書誌] Osanai T et al.: "Relationship between salt intake, nitric oxide and asymmetric dimethylarginine and its relevance to patients with end-stage renal disease"Blood Purif. 20. 466-468 (2002)
• [文献書誌] Osanai T et al.: "Mitochondrial coupling factor 6 as an endogenous inhibitor of prostacyclin synthesis and an endogenous vasoconstrictor"International Congress Series. 1244. 131-141 (2002)
• [文献書誌] Okuguchi T et al.: "Effect of losartan on nocturnal blood pressure in patients with stroke; comparison with angiotensin converting enzyme inhibitor"Am J Hypertens. 15. 998-1002 (2002)
• [文献書誌] Takahashi K et al.: "Enhanced activities and gene expression of phosphodiesterase types 3 and 4 in pressure-induced congestive heart failure"Heart Vessels. 16. 249-256 (2002)
• [文献書誌] Kosugi T et al.: "Phospholipase C activity is enhanced in skin fibroblasts obtained from patients with essential hypertension"J Hypertens. 21(In press). (2003)