心筋リモデリング特異因子の同定とその病態機序の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670706
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木原 康樹 京都大学, 医学研究科, 講師 (40214853)
• キーワード: 心不全 / 心室リモデリング / メタロプロテナーゼ / コラーゲン / 細胞間質 / 心肥大 / ダール食塩感受性ラット

研究概要

本研究では、最近我々が開発したダール食塩感受性ラット心不全移行モデルを用いて、様々な遺伝子解析法や分子生物学的手法を応用することにより、求心性左室肥大(代償)期と遠心性肥大(非代償性心不全)期の間での細胞間質・細胞接着遺伝子発現の差異を明らかにし、心不全期に特異的発現を示す因子を抽出した。その結果、心不全移行と心室リモデリングに際して、コラーゲン産生よりもむしろ、組織におけるコラーゲン分解の促進があることが明らかとなった。その因子としては、メタロプロテナーゼ(MMP)-2、-9を中心とする蛋白融解酵素の活性化が示され、内因性阻害酵素(TIMP)の活性化をそれらが凌駕していることが判明した。TIMP類似作用を有する経口投与可能なMMP阻害薬である(ONO-4817)を動物に慢性投与するとMMP活性化が抑制されることが判明した。それと共に、心室リモデリングが防止されて左室機能が維持され、動物の予後が改善した。これらの所見はMMP阻害薬が従来考えられていた抗がん剤・リウマチ治療薬以外に心臓機能障害に対する治療薬としても期待されることを示唆した。これにより、ONO-4817を心不全治療薬として特許出願した。

研究成果

• [文献書誌] Noguchi T, Kihara Y: "Altered myocardial thin-filament function in the failing Dahl salt-sensitive rat heart : amelioration by endothelin blockade"Clrculation. 107. 630-635 (2003)
• [文献書誌] Sarai N, Kihara Y: "Nonuniformlty of sarcomere shortenings in the isolated rat ventricalar myocyte"Jap J Physiol. 52. 372-381 (2002)
• [文献書誌] Inagaki K, Iwanaga Y, Kihara Y: "Tissue angiotensin II during progression or ventricular hypertrophy to heart failure in hypertensive rats; differential effects on PKC epsilon and PKC beta"J. Mol Cell Cardiol. 34. 1377-1385 (2002)
• [文献書誌] Iwanaga Y, Aoyama T, Kihara Y: "Excessive activation of matrix metalloproteinases coincides with left ventricalar remodeling during transition from hypertrophy to heart failuer in hypertensive rats"J. Am. Coll Cardiol. 39. 1384-1391 (2002)
• [文献書誌] Takimoto Y, Aoyama T, Kihara Y: "Increased expression of cardiotrophin-1 during ventricular remodeling in hypertensive rats"Am J Physiol. 282. H896-H901 (2002)