精神的ストレスと酸化的ストレスのクロストークに関する研究〜慢性精神的ストレスの動脈硬化病変に及ぼす影響の細胞生物学検討〜

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670712
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井上 信孝 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10304099)
• 研究分担者: 川嶋 成乃亮 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10177678)
• キーワード: 酸化ストレス / 精神的ストレス / NADH / NADPH oxidase / 活性酸素 / 動脈硬化

研究概要

虚血性心疾患の発症には、高脂血症、高血圧、喫煙などの冠動脈危険因子に加えて、精神的ストレスが深く関わっている。一方、酸化ストレスは動脈硬化性血管病変の形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。生体のレドックス状態は、活性酸素の産生系/消去系の均衡によって決定される。血管での活性酸素産生系としてNADH/NADPH oxidaseの重要性が注目されている。一方、活性酸素消去系としては、種々の抗酸化酵素が協調的に働いている。本研究の目的は、慢性的精神的ストレスの血管系に及ぼす影響を、特に酸化ストレスの観点から細胞生物学的、分子生物学的手法を用いて明らかにしようとするものである
1.粥腫不安定化におけるNADH/NADPH oxidaseの重要性
急性冠動脈症候群の発症には、不安定粥腫の破綻とそれに引き続き生じる冠動脈血栓によって生じると考えられている。粥腫不安定化機構における酸化ストレス、ADH/NADPH oxidaseの重要性を明らかにするために、Directional Coronary Atherectomyにて虚血性心疾患患者から得られた冠動脈片を用いて、ADH/NADPH oxidase p22phox、酸化LDLの発現を検討した。不安定狭心症患者においては、安定狭心症患者に比べて、冠動脈における活性酸素の産生が亢進していた。活性酸素の産生部位とADH/NADPH oxidase p22phoxの発現部位、酸化LDLの局在は関連していた。このように、冠動脈において、NADH/NADPH oxidaseによって産生される活性酸素がLDLの酸化的修飾に深く関与している可能性が示唆された。酸化LDLの主要な構成成分であるLysophosphatidylcholineは、NADH/NADPH oxidaseを活性化させるので、これらの相互作用が、冠動脈の酸化ストレスを亢進させ、粥腫不安定機構に重要な役割を果たしていることが考えられた。
2.慢性的精神的ストレスモデルにおける酸化ストレスの増大
ラットに拘束負荷をかけることにより慢性的ストレスを負荷することによって、大動脈における活性酸素の産生の増大、NADH/NADPH oxidaseの発現亢進が認められた。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita T: "Images in cardiovascular medicine. Mouse coronary angiograph using synchrotron radiation microangiography"Circulation. 105・2. E3-E4 (2002)
• [文献書誌] Namiki M: "Local overexpression ot monocyte chemoattractant protein-1 at vessel wall induces infiltration of macrophages and formation of atherosclerotic lesion : synergism with hypercholesterolemia"Arterioscler Thromb Vase Biol.. 22・1. 115-120 (2002)
• [文献書誌] Rikitake Y: "Involvement of endothelial nitric oxide in sphingosine-1-phosphate-induced angiogenesis"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22・1. 108-114 (2002)
• [文献書誌] Sumi Y: "Expression of tissue transglutaminase and elafin in human coronary artery. Implication for plaque instability"Atheroscierosis. 160・1. 31-39 (2002)
• [文献書誌] Rikitake Y: "Expression of G2A, a receptor for lysophosphatidylcholine, by macrophages in murine, rabbit, and human atherosclerotic plaques"Arterioscier Thromb Vase Biol.. 34・1. 157-163 (2002)
• [文献書誌] Kawashima M: "HMG-CoA recluctase inhibitor has protective effects against stroke events in stroke-prone spontaneously hypertensive rats"Stroke. 34・1. 157-163 (2002)
• [文献書誌] Ozaki M: "Overexpression of endoihelial nitric oxide synthase in endothelial cells protective against ischemia-reperfusion injury in mouse skeletal muscle"Am J Pathol. 160・4. 1335-1344 (2002)
• [文献書誌] Yamashita T: "Propagermanium reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice via inhibition of macrophage infiltration"Arterioscier Thromb Vase Biol.. 22・6. 969-974 (2002)
• [文献書誌] Ozaki M: "Overexpression of enclothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice"J Clin invest.. 110・3. 331-340 (2002)
• [文献書誌] Ozaki M: "Overexpiession of endothelial nitric oxide synthase attenuates cardiac hypertrophy induced by chronic isoproterenol infusion"Cir J.. 66・9. 184-190 (2002)
• [文献書誌] Kobayashi S: "Expressional changes of the vascular antioxidant system in atherosclerotic coronary arteries"J. Atheroscier, Thromb.. 9・4. 184-190 (2002)
• [文献書誌] Yamashita M: "In vivo angiographic detection of vascular lesions in apolipoprotein E-knockout mice using a synchrotron radiation microangiography system"Circ J.. 66・11. 1057-1059 (2002)
• [文献書誌] Azumi: "Superoxide generation in directional coronary athereclomy specimens of patients with angina pectoris : important role of NAD(P)H oxidase"Arterioscier Thromb Vasc Biol. 22・11. 1838-1844 (2002)
• [文献書誌] Yamashita T: "Role of endogenous nitric oxide generation in the regulation of vascular tone and reactivity in small vessels as investigated in transgenic mice using synchrotron radiation microangiography"Nitric Oxide. 5・5. 494-503 (2001)
• [文献書誌] Okuda M: "Expression of glutaredoxin in human coronary arteries : its potential role in antioxidant protection against atherosclerosis"Arterioscier Thromb Vasc Biol.. 21・9. 1483-1487 (2001)