| 研究課題/領域番号 |
13670719
|
|---|
| 研究機関 | 九州大学 |
|---|
研究代表者 |
久保田 徹 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40325444)
|
|---|
| 研究分担者 |
市来 俊弘 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (80311843)
筒井 裕之 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (70264017)
下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
内海 英雄 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20101694)
|
|---|
| キーワード | 心不全 / サイトカイン / 一酸化窒素 / 活性酵素種 / NF-kB / トランスジェニックマウス |
|---|
| 研究概要 |
研究代表者の久保田が開発した心筋特異的TNF-α過剰発現マウスを用いて心不全治療の新たな標的分子を明らかにすることが、本研究の目的である。初年度である今年度は、NO、活性酸素種、NF-kB、アンジオテンシンについて以下の知見が得られた。
1.NO
TNF-α過剰発現マウスの心筋においてiNOSの発現が亢進していることを、ノーザンブロット法、ウエスタンブロット法、シトルリンアッセイ法、および免疫組織化学染色にて確認した。選択的iNOS阻害薬であるONO-1714の急性投与にてβ刺激時の陽性変力作用が有意に改善された。このことは心筋で過剰に産生されたNOが心抑制的に作用していることを示唆している。iNOSを慢性的に阻害することで心不全の発症を阻止することが可能か否か、TNF-α過剰発現マウスとiNOSノックアウトマウスとの交配にてiNOS遺伝子が欠損したTNF-α過剰発現マウスを作成し、現在解析中である。
2.活性酸素種
TNF-α過剰発現マウスの心筋では活性酸素種の産生が亢進していた。シクロフォスファミドの投与によって心筋への炎症細胞浸潤を抑制しても電子スピン共鳴法の結果は不変であったことから、活性酸素種は主に心筋細胞において産生されていることが示唆された。活性酸素種を消去することで心不全の発症を阻止することが可能か否か、TNF-α過剰発現マウスとCu/Zn-SOD過剰発現マウスを交配し、現在解析中である。
3.NF-kB
TNF-α過剰発現マウスの心筋ではNF-kBが活性化されていることをEMSA法にて確認した。NF-kBの活性化は心筋障害と心筋保護の2面性を持っていることが報告されており、現在、NF-kB(P50)ノックアウトマウスとの交配によってNF-kBが欠損したTNF-α過剰発現マウスを作成し、解析中である。
4.アンジオテンシン
TNF-α過剰発現マウスの心筋におけるACE活性を現在解析中である。
|
