高血圧における交感神経系異常に関する中枢内Rho-Kinaseの役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670721
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 廣岡 良隆 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90284497)
• 研究分担者: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
• キーワード: Rho / Rho-kinase / 脳 / 血圧 / 交感神経系 / 遺伝子導入 / シグナル伝達 / 高血圧

研究概要

Rho/Rho-kinase系はさまざまな細胞機能に重要な役割を果たしていることが解明されつつある。特に、アクチン細胞骨格の変化を介する血管平滑筋細胞収縮に関する研究報告は多い。我々は、高血圧症におけるRho/Rho-kinase系の活性化が高血圧における過剰な血管収縮に関与していることを自然発症高血圧ラット(SHR)において示した。さらに、ヒト高血圧患者において現在ヒトに使用しうるRho-kinase阻害薬であるfasudilを上腕動脈内に注入することにより前腕血管拡張が生じるが、正常血圧者では認められないことを報告した(発表論文参照)。このRho/Rho-kinase系は脳内にも豊富に存在することが知られているが、中枢性血圧調節におけるこの系の役割については全く不明である。我々は、脳幹部の延髄孤束核(NTS)におけるRho/Rho-kinase系が血圧調節に重要な役割を果たしていることを示した。すなわち、正常血圧ラット(WKY)およびSHRの両者において、選択的Rho-kinase阻害薬のNTS内への微量注入やdominant-negative Rho-kinaseを組み込んだアデノウイルスベクターをNTS内へ遺伝子導入することにより、降圧および心拍数低下反応が生じることを観察した。この降圧および心拍数低下反応の大きさの程度はWKYに比べSHRにおいて有意に大きかった。さらに、NTSにおけるRhoA発現およびRho-kinase活性はWKYに比べSHRにおいて亢進していた。以上の成績は、脳幹部NTSにおけるRho/Rho-kinase系は交感神経系を介する血圧調節に関与していること、この系の活性化が高血圧の中枢性機序に関与しているかも知れないことを示すものである(日本高血圧学会で一部成績を発表、論文投稿中)。我々は、本研究を実施する上での前段階として、in vivoでのアデノイウルスベクターを用いた脳内局所への遺伝子導入法は確立し、高血圧モデルにおける検討も可能とした(発表論文参照)。

研究成果

• [文献書誌] Masumoto A, Hirooka Y, Shimokawa H, et al.: "Possible involvement of Rho-kinase in the pathogenesis of hypertension in humans"Hypertension. 38. 1307-1310 (2001)
• [文献書誌] Kishi T, Hirooka Y, et al.: "Cardiovascular effects of overexpression of endothelial nitric oxide synthase in the rostral ventrolateral medulla in SHRSP"Hypertension. 39. 264-268 (2002)
• [文献書誌] Kishi T, Hirooka Y, et al.: "Overexpression of eNOS in the RVLM causes hypotension and bradycardia via GABA release"Hypertension. 38. 896-901 (2001)
• [文献書誌] Shigematsu H, Hirooka Y, et al.: "Endogenous angiotensin II in the NTS contributes to sympathetic activation in rats with aortocaval shunt"American Journal of Physiology. 280. R1665-R1673 (2001)
• [文献書誌] Matsuo I, Hirooka Y, et al.: "Glutamate release via NO production evoked by NMDA in the NTS enhances hypotension and bradycardia in vivo"American Journal of Physiology. 280. R1285-R1291 (2001)
• [文献書誌] Dampney RAL, Coleman MAP, Fontes MAP, Hirooka Y, et al.: "Central mechanisms underlying short-term and long-term regulation of the cardiovascular system"Clinical Experimental Pharmacology and Physiology. (In press). (2002)
• [文献書誌] Hirooka Y, et al., Edited by Chapleau MW, Abboud F.: "NEURO-CARDIOVASCULAR REGULATION : From Molecules to Man"New York Academy of Sciences. 546 (2001)