冠攣縮性狭心症の病因・病態におけるγ-GCS遺伝子異常の役割に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670728
• 研究機関: 山梨医科大学
• 研究代表者: 久木山 清貴 山梨大学, 医学部, 教授 (00225129)
• キーワード: 酸化ストレス / 冠攣縮性狭心症 / 血管内皮細胞 / 遺伝子多型 / グルタチオン

研究概要

虚血性心疾患などの血管疾患にとって酸化ストレスは危険因子のひとつであり、心血管疾患の病態において重要な役割を担う血管内皮機能障害の一因でもある。glutathione(GSH)は最も重要な細胞内の抗酸化物質であり、その合成経路における律速酵素はグルタミン酸システインリガーゼglutamate-cysteine ligase(GCL)である。GCLは触媒作用を有するGCL catalytic subunit(GCLC)と調節作用を有するGCL modifier subunit:(GCLM)からなる二量体である。生体に酸化ストレスが加わるとGSH合成の為にGCLC遺伝子の転写活性が上がり、そのことが血管内皮機能障害に対する防御機構の一つとして作用している。今回我々は冠動脈内皮機能や心筋梗塞にGCLCの遺伝子多型が関わっているかを検証することを目的とした。
その結果、我々はGCLCプロモーター領域に未報告の遺伝子多型(-129C/T)を発見した。ヒト内皮細胞ではH_2O_2に反応した-129T遺伝子多型のプロモーター活性は-129C遺伝子型に比べ50 60%に低下していた。また-129T遺伝子型を有する症例では-129C遺伝子型を有する症例に比べ内皮依存性の冠動脈弛緩反応が有意に低下していた。心筋梗塞群では-129T遺伝子型を有する頻度が対象者群に比べ明らかに高く、古典的な冠動脈危険因子と比較しても独立した危険因子であった。
結論としてGCLCプロモーター領域の-129T遺伝子多型によって酸化ストレスに対するGCLCの発現は低下し、この遺伝子多型が冠動脈内皮機能の低下と心筋梗塞の病態に関連している可能性があることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Koide S, Kugiyama K, et al.: "Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction"J Am Coil Cardiol. 41. 539-545 (2003)
• [文献書誌] Kawano H, Kugiyama K, et al.: "Endothelial function fluctuates with diurnal variation in the frequency of ischemic episodes in patients with variant angina"J Am Coil Cardiol. 40. 266-270 (2002)
• [文献書誌] Shimomura H, Kugiyama K, et al.: "Comparison of urinary biopyrrin levels in acute myocardial infarction (after reperfusion therapy) versus stable angina pectoris and their usefulness in predicting subsequent cardiac events"Am J Cardiol. 90. 108-111 (2002)
• [文献書誌] Nakamura S, Kugiyama K, et al.: "Polymorphism in the 5'-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction"Circulation. 105. 2963-2973 (2002)
• [文献書誌] Sakamoto T, Kugiyama K, et al.: "B-type natriuretic peptide after percutaneous transluminal septal myocardial ablation"Int J Cardiol. 83. 151-158 (2002)