aPKCλおよびaPKC特異的結合蛋白(ASIP)の心血管系における機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670733
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 梅村 敏 横浜市立大学, 医学部・第二内科学教室, 教授 (00128589)
• 研究分担者: 鈴木 厚 横浜市立大学, 医学部・第二生化学教室, 講師 (00264606)
• キーワード: PKC / atypical PKC / ASIP / シグナル伝達 / 心肥大 / 心不全 / 液性因子 / 心筋細胞

研究概要

近年、心血管疾患の増加が著しいが、その原因が虚血性心疾患であれ、特発性心筋症であれ、心不全は、心疾患の予後を規定する最大の因子である。ACE阻害薬やβ遮断薬などによる心筋保護に基づいた治療により、心不全患者の予後は改善傾向にあるが、新たな作用機序を持つ創薬の研究が進められている。特に、心不全治療の新たなBreak Throughとして、心不全の前段階である代償性心肥大のシグナル伝達の遮断が注目されている。特にPKCは各種の刺激から新たな蛋白合成に至るまでの、シグナルの交差点として、重要な役割を果たしていることが知られている。我々はPKCの中でも、新たな亜群として同定されたatypical PKC群とその結合蛋白であるASIPに注目して解析を進めた。
心筋細胞において、免疫沈降法にてPKCを分子種特異的に選択し、液性因子で刺激し、キナーゼ活性をモニターする実験を試みた。しかし、無刺激のベースラインのキナーゼ活性を下げることが困難なため、刺激に応じたキナーゼ活性はモニターできなかった。
そこで我々は、高血圧性心肥大・心不全のモデル動物であるダール食塩感受性ラットの心臓組織におけるPKC発現量に分子種に応じた変動が認められることを見いだし、更に解析を進めた。その結果、心肥大期においては、発現の認められる全ての分子種で発現量の上昇が認められたが、心不全期においては、心疾患増悪に働くとされるPKCβ他、α、δの発現は心肥大期に引き続き上昇していたのに対し、心保護的に働くとされるPKC_εとatypical PKCは心肥大期に認められた発現量の上昇が弱まることを見出した。まずはこの現象をまとめ論文としての発表の機会を得た。以上の結果に加え、ダール食塩感受性・抵抗性ラットを用いて、液性因子・サイトカインなどによる影響を更に解析している。

研究成果

• [文献書誌] Y.Koide, T.Tamura, A.Suzuki, S.Ono, S.Umemura: "Differencial induction of PKC isoforms at the cardiac hypertrophy stage and congestive failure stage"Hypertension Research. (In Press).
• [文献書誌] Y.Ohkusu, N.Takahashi, K.Uchino, T.Inoue, S.Umemura: "Quantitative assessment of the total myocardial uptake ratio of 123I-BMIPP by using the Ishii-MacIntyre method is useful for MERAS"Nuclear Medicine Communications. Vol.24,No.2. 183-190 (2003)
• [文献書誌] Y.Ohkusu, N.Takahashi, K.Uchino, T.Inoue, S.Umemura: "Anti-tachycardia therapy can improve altered cardiac adrenergic function in tachycardia induced cardiomyopathy"Annual Nuclear Medicine. Vol.16,No.7. 447-453 (2003)
• [文献書誌] T.Ebina, N.Takahashi, I.Mitani, T.Ishigami, T.Inoue, S.Umemura: "Clinical implications of cardiac 123I-meta-iodobenzylguanidine scintigraphy and cardiac natriuretic peptides in patients with heart disease"Annual Nuclear Medicine. Vol.23,No.8. 795-801 (2002)
• [文献書誌] A.Wada, S.Ueda, N.Kuji, K.Sugimoto, S.Umemura: "Angiotensin-II attenuates the vasodilationg effect of a nitric oxide donor, glyceryl trinitrate : roles of super oxide and angiotensin-II type I receptors"Clinical Pharmacology and Theraupetics. Vol.71,No.6. 440-447 (2002)
• [文献書誌] G.Yasuda, K.Shibata, T.Takizawa, Y.Ikeda, S.Umemura: "Prevalence of constipation in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients and comparison with hemodialysis patients"American Journal of Kidney Disease. Vol.39,No.6. 1292-1292 (2002)
• [文献書誌] 石川 利之, 梅村 敏: "日本臨床 房室ブロック/洞不全症候群"株式会社日本臨床. 7 (2002)