Fas受容体活性化によるアポトーシス誘導へのプロテアソーム系への制御に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670740
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 羽野 卓三 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (90156381)
• 研究分担者: 今西 敏雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (00285389)
• キーワード: アポトーシス / Fas-Fas ligand伝達系 / プロテアソーム / 酸化LDL / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞

研究概要

平成14年度までに、培養血管内皮細胞あるいは培養血管平滑筋細胞において、ユビキチン-プロテアソーム系がFas誘導アポトーシスの感受性を増強させることを明らかにした。また、粥状動脈硬化の発生および進展に主要な役割を担う酸化LDLは培養血管内皮細胞あるいは培養血管平滑筋細胞におけるプロテアソーム活性を低下させることにより、Fas誘導アポトーシスの感受性を増強させることを明らかにした。本年度は、Fas-Fas ligand伝達系を介するアポトーシスの臨床的意義を明らかにするために、急性冠症候群(急性心筋梗塞あるいは不安定狭心症)における可溶型Fas ligandおよび模型Fas ligandの動態について検討した。対象は、性・年齢をマッチングさせた急性冠症候群15名、安定狭心症群15名、健常群10名であった。臨床的背景は、予想したように、健常群に比し急性冠症候群および安定狭心症群において、冠動脈危険因子の罹患率が高値であった。可溶型Fas ligandはELISA法により測定した。一方、膜型Fas ligandはCD14(単球を認識)抗体およびFas ligandに対する抗体を用いたフローサイトメトリー法により測定した。各群における単球の膜型Fas ligandはCD14陽性細胞に対するFas ligand陽性細胞の割合で算出した。可溶型Fas ligandは、健常群および安定狭心症群に比し、急性冠症候群で有意に高値であった。また、末梢血中の単球における膜型Fas ligandは、同様に、健常群および安定狭心症群に比し、急性冠症候群で有毒に高値であった。興味深いことに、可溶型Fas ligandと模型Fas ligandとの間には相関がみられなかった。これは両者を調節する因子が異なることが原因と考えられた。以上の結果より、Fas-Fas ligand伝達系を介するアポトーシスは、複数の機序を介し、急性冠症候群の病態と関連すると推察された。

研究成果

• [文献書誌] Imanishi T, Hano T et al.: "Angiotensin II Potentiates VEGF-Induced Proliferation, and Network Formation in Endothelial Progenitor Cells."Hypertention Research. 27. 101-108 (2004)
• [文献書誌] Imanishi T, Hano T et al.: "Oxidized LDL inhibits vascular endothelial growth factor-induced endothelial progenitor cell differentiation."Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.. 30(9). 665-670 (2003)
• [文献書誌] Imanishi T, Hano T et al.: "Inhibition of nuclear translocation of transcription factor nuclear factor kappaB induces FAS- as well as tumor necrosis factor-alpha ---"Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.. 30(3). 133-139 (2003)
• [文献書誌] Takarada S, Imanishi T et al.: "Oxidized low-density lipoproteins sensitizes human vascular smooth muscle cells to Fas (CD95)-meidated apoptosis."Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.. 30(4). 289-294 (2003)
• [文献書誌] Imanishi T, Hano T et al.: "Oxidized Low Density Lipoprotein Potentiation of Fas-Induced Apoptosis Through Lectin-Like Oxidized-Low Density Lipoprotein Receptor-1---"Circulation Journal. 66. 1060-1064 (2002)
• [文献書誌] Imanishi T et al.: "Apoptosis of Vascular Smooth Muscle Cells is Induced by Fas Ligand Derived from Monocytes/Macrophage"Atherosclerosis. 161(1). 143-151 (2002)