酸化ストレスによる血管傷害とレニン・アンジオテンシン系の役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670741
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 秋下 雅弘 杏林大学, 医学部, 講師 (00261975)
• 研究分担者: 須藤 紀子 杏林大学, 医学部, 助手 (10323578) ; 鳥羽 研二 杏林大学, 医学部, 教授 (60155546)
• キーワード: レニン・アンジオテンシン / 内皮細胞 / アポトーシス / 過酸化水素 / 血管障害 / 内膜肥厚 / アンジオテンシン変換酵素阻害薬 / アンジオテンシン受容体拮抗薬

研究概要

酸化ストレスによる血管内皮傷害/血管内皮細胞アポトーシスの過程にレニン・アンジオテンシン系(RAS)がどのように関与しているかを検討することが当該研究の目的である。今年度は主に、酸化ストレスによるinvivo内皮細胞アポトーシスモデルにおけるアンジオテンシン変換酵素(ACE)の役割を検討した。
1)過酸化水素誘導性の内皮細胞傷害モデル(Sudoh N, et al.:Circulation, 2001)において、傷害血管組織中のACE活性は術後24時間までは有意な上昇を認めなかった。ただし、得られるタンパク量が少ないためより高感度のアッセイで今後検討する必要がある。1〜2週間後の内膜肥厚形成期にはACE活性は上昇しており、少なくとも内膜肥厚への関与はあると思われる。2)同モデルへのACE阻害薬・テモカプリル投与により、内皮細胞アポトーシスが抑制されるかどうかを検討した。テモカプリル(10mg/kg/day, 術前3日間)投与は、対照(vehicle投与)群と比べて血圧、心拍数に有意な変化を認めなかった。傷害血管の見開き標本を用いた術後24時間での内皮細胞アポトーシスは、対照群で12.4±0.6%(mean±SE, n=10)であったのに対し、テモカプリル投与群で7.4±0.6%(n=12)と有意に減少していた。これらの結果から、内皮細胞傷害におけるACEの活性化は明らかでないものの、ACE活性を抑制することにより内皮細胞アポトーシスを抑制できることが示された。今後、アンジオテンシン受容体拮抗薬との比較およびNitric Oxideの役割を検討する必要がある。さらに、抗酸化剤や消去剤などを用いて酸化ストレスそのものを抑制した場合に傷害反応性がどうなるかを検討したい。

研究成果

• [文献書誌] Akishita M, Shirakami G, Iwai M, Wu L, Aoki M, Zhang L, Toba K, Horiuchi M: "Angiotensin converting enzyme inhibitor restrains inflammation-induced vascular injury in mice"J Hypertens. 19・6. 1083-1088 (2001)
• [文献書誌] Wu L, Iwai M, Nakagami H, Li Z, Chen R, Suzuki J, Akishita M, de Gasparo M, Horiuchi M: "Roles of angiotensin II type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensin II type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammation-induced vascular injury"Circulation. 104・22. 2716-2721 (2001)
• [文献書誌] Watanabe T, Yoshizumi M, Akishita M, et al.: "Induction of nuclear orphan receptor NGFI-B gene and apoptosis in rat vascular smooth muscle cells treated with pyrrolidinedithiocarbamate"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21・11. 1738-1744 (2001)
• [文献書誌] Wu L, Iwai M, Nakagami H, Chen R, Suzuki J, Akishita M, de Gasparo M, Horiuchi M: "Effect of Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade on Cardiac Remodeling in Angiotensin II Type 2 Receptor Null Mice"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22・1. 49-54 (2002)
• [文献書誌] Takeda-Matsubara Y, Nakagami H, Iwai M, Cui TX, Shiuchi T, Akishita M, Nahmias C, Ito M, Horiuchi M: "Estrogen Activates Phosphatases and Antagonizes Growth-Promoting Effect of Angiotensin II. Hypertension"Hypertension. 39・1. 41-45 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto M, Miyao M, Akishita M, Hosoi T, Toba K, Kozaki K, Yoshizumi M, Ouchi Y: "Effects of long-term and reduced-dose hormone replacement therapy on endothelial function and intima-media thickness in postmenopausal women"Menopause. 9・1. 58-64 (2002)