ヒト血管内皮障害因子としての炎症細胞-in vivoにおける機能的連関-

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670770
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 松岡 秀洋 久留米大学, 医学部, 講師 (80248393)
• 研究分担者: 菅野 良 久留米大学, 医学部, 助手 (80330819) ; 服巻 信也 久留米大学, 医学部, 助手 (90248352) ; 池田 久雄 久留米大学, 医学部, 助教授 (50168134)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管内皮 / 酸化ストレス / 炎症細胞 / 高脂血症 / スタティン / レジン

研究概要

【目的】近年、動脈硬化が全身的な炎症のプロセスとして捉えられているが、それが何によってmediateされているか明らかでない。in vitroにおいて、活性化された炎症細胞が放出する大量の活性酸素種やサイトカインが内皮傷害をもたらすことが報告され、血管内皮-炎症細胞の機能的連関が血管傷害に果たす役割が注目されている。スタティンにはその強力なLDL低下と独立して、多彩な血管保護作用を有することが示唆されていることから、内皮-炎症細胞の機能的連関がスタティンにより改善しうるかについて以下の臨床的検討を行った。【方法】他にリスクファクターを持たない高脂血症患者に対し、HMG CoA還元酵素阻害剤(fluvastatin 2Omg)または陰イオン交換樹脂(colestimide 3g)を3ケ月間クロスオーバーデザインにて投与した。各々の前後で、(1)チトクロームCの還元反応による好中球活性酸素種産生能、(2)酸化ストレスの指標としてlag timeにより評価したLDL酸化抵抗性、(3)高解像度超音波診断装置により反応性充血時の上腕動脈血流依存性血管拡張反応(FMD)を内皮機能の指標として計測した。ニトログリセリン(NTG)による内皮非依存性血管拡張反応を内的対照とした。【結果】fluvastatinとcolestimideは、すべての症例において同等に血中LDLを低下させた。(1)好中球活性酸素種産生:fluvastatin投与により好中球活性酸素種産生能は有意に低下したが(6.6±0.4→4.8±1.1 nmol/min/106cells)、colestimideによっては変化を認めなかった。(2)LDL酸化抵抗性:fluvastatinにより明らかにlag timeが延長したが、colestimideはこれに影響を与えなかった。(3)血管内皮機能:高脂血症患者において低下していたFMDは、colestimide投与後は不変であったが、fluvastatinはこれを著明に改善した(108.6±0.7→113.9±1.3%)。一方、何れの薬剤に於いても反応性血流増加度、NTGにる血管拡張反応は変化しなかった。(4)炎症細胞-血管内皮細胞の機能的連関:スタティン投与による血管内皮機能の改善度と好中球活性酸素種産生抑制度及びLDL酸化抵抗性の増強度の三者の間には明らかな正相関を認めた。【結語】スタティンとレジンはLDLを同程度に低下させたにも拘わらず、スタティン投与に於いてのみ、炎症細胞活性が抑制されLDL酸化抵抗性が改善し、これに伴い血管内皮機能が改善した。即ち、スタティンはそのpleiotropic effectにより高脂血症患者に見られた炎症細胞-血管内皮細胞の機能的連関を回復させた。

研究成果

• [文献書誌] Hidehiro Matsuoka: "Endothelial dysfunction associated with oxidative stress in human"Diabetes Res Clin Pract. 54 Suppl 2. S65-72 (2001)
• [文献書誌] Hidehiro Matsuoka et al.: "Advanced Glycation End Products Are Associated with Impaired Vascular Reactivity in Non-Diabetic Subjects"Circulation. 104. II-370 (2001)
• [文献書誌] Hidehiro Matsuoka et al.: "Endothelial Dysfunction in Patients with Mitochondrial Diseases : Role of Oxidative Stress"Circulation. 104. II-241 (2001)
• [文献書誌] Iida S, Matsuoka H, et al.: "Endogenous NO Synthase Inhibitor, a Possible Cause of Dysregulation of Endothelial Permeability in Non-Diabetic Subjects"Circulation. 104. II-503 (2001)
• [文献書誌] Sugano R, Matsuoka H, et al.: "Endogenous NO Synthase Inhibitor as a Novel Risk Factor for Atherosclerosis in Humans : Role of Oxidative Stress"Hypertension. 38. 490 (2001)
• [文献書誌] Iida S, Matsuoka H, et al.: "NO Synthase Inhibitor Is Associated with Microalbuminuria in Non-Diabetic Non-Uremic Subjects"Hypertension. 38. 524 (2001)
• [文献書誌] Hidehiro Matsuoka: "Proceedings for the 5th World Congress of Echocardiography and Vascular Ultrasound"Monduzzi Editore, Bologna Italy. 324 (2002)