イオンチャネル遺伝子発現を標的とする心房細動予防:リモデリング分子機構に基づいて

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670775
• 研究機関: (財)心臓血管研究所
• 研究代表者: 山下 武志 財団法人心臓血管研究所, 第3研究部, 部長 (20302721)
• キーワード: イオンチャネル / 心房細動 / 不整脈 / Kv1.5 / 概日リズム / アルコール

研究概要

心房細動により進行する心房筋電気的リモデリングの分子実態、その細胞内情報伝達機構の解明を行った。電位依存性Kチャネル分子9種、内向き整流Kチャネル分子6種、電位依存性Caチャネル関連分子6種、Naチャネル分子1種、過分極誘発陽イオンチャネル(HCN)分子2種のスクリーニングを行い、8時間までの心房高頻度刺激に対する反応を経時的に観察することから以下の結果を得た。(1)2時間までの刺激早期の段階ではKv1.5チャネルのup-regulationのみが認められた。(2)4時間以降は早期に見られた変化が緩徐に消失し、代わってKv4.2、Kv4.3、Caチャネルα2δ2およびHCN4チャネル計4分子のdown-regulationが観察された。(3)その他のチャネル分子のtranscriptは不変であった。これらの変化はmRNAレベルで観察されただけでなく、encodeされる蛋白量の変化、電気生理学的な変化を伴っていることも確認された。さらにin vitro実験系でこれらの分子変化の過程を検討し、(1)Kv1.5チャネルのup-regulationは心房筋伸展に伴うCaM活性化とp38-MAPK活性化に依存すること、(2)Kv4.2、Kv4.3、Caチャネルα2δ2およびHCN4チャネルのdown-regulationはtranscriptionに依存せず、各チャネルmRNAの不安定化に依存すること、が判明した。このように心房高頻度興奮は時系列的に複数の細胞内情報伝達系を介して、計5種類のイオンチャネル分子の発現を修飾していることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita T, Sekiguchi A, Iwasaki Y, Sagara K, Iinuma H, Hatano S, Fu L-T, Watanabe H.: "Circadian variation of cardiac K+ channel gene expression"Circulation. 107. 1917-1922 (2003)
• [文献書誌] Murakawa Y, Yamashita T, Ajiki K, Hayami N, Fukui E, Kasaoka Y, Omata M, Nagai R.: "Site of the arrhythmogenic focus and cardiac vulnerability to ventricular fibrillation"Pacing Clin Electrophysiol.. 25. 446-456 (2002)
• [文献書誌] Uejima T, Sagara K, Yamashita T, Fu LT.: "Unusual atrial response to electrical pacing during ischemia"J Electrocardiol.. 35. 81-84 (2002)
• [文献書誌] Murakawa Y, Yamashita T, Ajiki K, Hayami N, Omata M, Nagai R.: "Effect of cervical vagal nerve stimulation on defibrillation energy : a possible adjunct to efficient defibrillation"Jpn Heart J. 44. 91-100 (2003)
• [文献書誌] 山下武志: "心房細動による早期電気的リモデリング"心臓. 34. 114-125 (2002)
• [文献書誌] 山下武志: "心房細動に伴うイオンチャネルリモデリング"心電図. 22. 559-564 (2002)
• [文献書誌] 山下武志: "心筋細胞の電気生理学:イオンチャネルから心電図、不整脈へ"MEDSi. 236 (2002)