ペルオキシソーム欠損症における病因蛋白の立体構造解析による発症機序の解明について

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670791
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 医学部, 助教授 (00240797)
• 研究分担者: 加藤 善一郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (90303502)
• キーワード: ペルオキシソーム病 / 温度感受性 / 立体構造 / タンパク細胞内輸送

研究概要

ペルオキシソーム欠損症は遺伝的には12個の相補性群に分類され、臨床的には脳肝腎などに重篤な異常を呈する常染色体劣性の遺伝病で重症度の異なる3つの亜型が存在する。そのうちの軽症型の一部には温度感受性を有するものがあり、発熱とともに発症または重症化する極めて興味深い現象を呈している。本研究者らは本症の病因、病態解明について遺伝子、タンパク立体構造解析を用いて今年度までに以下の成果を上げたので報告する。
1.ペルオキシソーム蛋自の輸送に関わるPex13蛋白の結合部位であるSH3ドメインのリガンドとしてPex14pのPXXP部位を蛋白相互作用による解析より推定した。
2.現在、患者において温度感受性を呈する置換アミノ酸をもつSH3ドメインのペプチドを精製し、BlAcoreを用いた温度変化による相互作用の変化を観察する系を構築中である。
3.ペルオキシソーム欠損症A群患者細胞においてacyl-CoA oxidaseタンパクのペルオキシソームへの局在が温度感受性を示すことを明らかにした。
4.ペルオキシソームβ酸化系酵素であるAcyl CoA oxidaseとD-bifunctional ehzymeそれぞれの欠損症患者における臨床像、MRI所見、生化学的異常、遺伝子変異を明らかにした。
5.国内におけるX-linked adrenoleukodystrophy患者の全国調査に基づき本症の臨床像、診断、治療経過等についてその日本人症例の実態を明らかにした。
6.本邦における全ペルオキシソーム欠損症患者を臨床・遺伝・疫学的に検討し、最大の共通変異であるPEX10遺伝子の2塩基欠失が日本人創始者変異である可能性を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Y Takemoto, N Shimozawa et al.: "Epidemiology of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan"J Hum Genet. 47. 590-593 (2002)
• [文献書誌] Imamura A.Shimozawa N et al.: "Temperature sensitive acyl-CoA oxidase import in group A peroxisome biogenesis disorders"J Med Genet. 38. 871-874 (2001)
• [文献書誌] Y.Suzuki, N.Shimozawa et al.: "Peroxisomal acyl-CoA oxidase deficiency : MR2 findings and molecular bases"J Pediatr.. 140. 128-130 (2002)
• [文献書誌] Raas-Rothschild A, Shimozawa N et al.: "A PEX6-Defective Peroxisomal Biogenesis Disorder with Severe Phenotype in an Infant, versus Mild Phenotyp"Am J Hum Genet. 70. 1062-1068 (2002)
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "A novel aberrant splicing mutation of the PEX16 gene in two patients with Zellweger syndrome"Biochem Biophys Res Commun. 292. 109-112 (2002)
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "Genetic heterogeneity of Peroxisome Biogenesis Disorders among Japanese patients"Am J Med Genet. (in press).