| 研究概要 |
私たちは、ジストロフィン遺伝子エクソン内に存在するスプライシング促進配列(SES)に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてエクソンスキッピングを誘導し、Duchenne型筋ジストロフィーでみられるout-of-frame欠失をin-frame欠失に変換することによって症状を軽症化する治療の臨床応用を検討している。エクソン19のスキッピングを誘導しエクソン20の欠失を有するDuchenne型筋ジストロフィーを治療し得ることをすでに報告しているが、このような治療法の適応をさらに拡げる上において、ジストロフィン遺伝子の欠失好発部位周辺のエクソンのスキッピングを誘導することが必要である。昨年度はエクソン43,46および53において検討を行い、エクソン43および53にSESを同定した。今年度はさらに他のエクソンにおいて検討を行った。
ショウジョウバエdsx遺伝子エクソン3・イントロン3・エクソン4よりなるミニジーンの下流に候補配列を付加し、in vitroスプライシング系においてイントロン3のスプライシングが誘導される程度によってスプライシング促進活性を評価した。エクソン26、34、45、50、52に関して検討したところ、エクソン26では中心部に、エクソン34、45では3側にSESが同定された。一方、エクソン50、52では5側にSESが同定された。
今後、これらのスプライシング促進配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって、エクソンスキッピングを誘導し得ることを明らかにし、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるDuchenne型筋ジストロフィー治療の適応をさらに拡げることを検討する。
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