樹状細胞と腫瘍特異的抗原ペプチドを用いた小児悪性腫瘍に対するがん免疫療法の確立

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670815
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松崎 彰信 九州大学, 医学部, 教授 (90238999)
• 研究分担者: 住江 愛子 九州大学, 大学病院, 助手 (80335968)
• キーワード: がん免疫療法 / 樹状細胞 / 腫瘍抗原 / 小児がん / ペプチド抗原 / 融合遺伝子 / 染色体転座

研究概要

小児がん患者の自家末梢血より分化増殖させた樹状細胞を腫瘍特異抗原で感作・腫瘍抗原を呈示させた後、患児に投与することにより体内での腫瘍特異的細胞傷害性T細胞誘導し、臨床的に抗腫瘍効果を得ることができるか否かを検討した。3年間で6例の小児がん患者に本療法を試みた。
1.樹状細胞の調製:患者末梢血中または自己末梢血幹細胞移植用に採取した末梢血の単核球をGM-CSFおよびIL-4を添加した自己血清加RPMI1640中で培養し、1回あたり3x10^6個の樹状細胞を得た。
2.腫瘍特異抗原の調整:患者腫瘍組織の染色体転座に起因する融合遺伝子の塩基配列を決定し、融合部分を含む腫瘍特異的ペプチドを合成した。融合遺伝子が同定できない症例では、腫瘍細胞の融解物を作成し腫瘍抗原とした。
3.樹状細胞の感作と患者への投与:樹状細胞を浮遊させた培養液に腫瘍抗原を添加し感作を行った。感作樹状細胞を十分に洗浄し、ただちに皮下投与した。投与は1または2週ごとに外来で行った。
4.治療効果:(1)樹状細胞投与による副反応は全く発現しなかった。(2)滑膜肉腫症例では、肺内の再発腫瘍増大が一過性に抑制され胸水が減少した。(3)治療抵抗性Ewing肉腫も樹状細胞投与により腫瘍縮小が観察された。本療法施行後2年以上にわたって寛解を維持している。(4)神経芽細胞腫3例中2例は再発をきたしたが、1例は20か月間寛解を維持している。(5)治療抵抗性悪性リンパ腫患児においては、腫瘍増大の抑制効果が観察された
5.免疫学的効果:(1)本療法により腫瘍細胞融解物に対する皮膚遅延型過敏反応が増強した。(2)患者末梢血中にHLA-DR陽性CD8陽性の活性化リンパ球が増加した。(3)細胞内サイトカインの解析ではインターフェロンγ産生性CD8陽性細胞が増加しており、患者体内での細胞傷害性T細胞の誘導が示唆された。
6.結論:本療法により体内で腫瘍特異的細胞傷害性T細胞が誘導され、一部症例では臨床的に抗腫瘍効果を認めた。樹状細胞を用いるがん免疫療法は、化学・放射線療法抵抗性の悪性腫瘍に対す治療法として有望である。

研究成果

• [文献書誌] Matsuzaki A, Suminoe A, Hattori H, et al.: "Immunotherapy with autologous dendritic cells and tumor-specific synthetic peptides for synovial sarcoma."Journal of Pediatric Hematology/ Oncology. 24. 220-223 (2002)
• [文献書誌] 松崎彰信: "樹状細胞と腫瘍特異的抗原ペプチドを用いた小児悪性腫瘍に対するがん免疫療法"がん治療のあゆみ. 21. 89-96 (2002)
• [文献書誌] Suminoe A, Matsuzaki A, Hattori H, et al.: "Characteristic expression of apoptosis-associated genes in infant acute lymphoblastic leukemia : low Fas expression is an independent predictor for poor prognosis"Leukemia. 18. 365-368 (2004)
• [文献書誌] Koga Y, Matsuzaki A, Suminoe A, et al.: "Neutrophil-derived TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL) : a novel mechanism of anti-tumor effect by neutrophils"Cancer Research. 64. 1037-1043 (2004)