2002 年度実績報告書

DNA損傷によって誘導される細胞死に関わる分子の細胞内局在

研究課題

研究課題/領域番号	13670859
研究機関	国立成育医療センター(研究所)
研究代表者	宮下俊之国立成育医療センター研究所, 成育遺伝研究部・疾患遺伝子構造研究室, 室長 (60174182)
キーワード	DNA損傷 / 細胞死 / アポトーシス / カスペース / NF-κB / Fas / p53
研究概要	放射線によってDNAが損傷を受けると、癌抑制遺伝子産物として知られるp53が安定化して、Bax等のアポトーシスを誘導するいくつかの遺伝子の転写が活性化される。Fasリガンドや抗Fas抗体は受容体であるFasを介してアポトーシスを誘導するが、Fas遺伝子のイントロン1にもp53の結合する配列が存在し、Fas遺伝子はp53によって転写活性化をうける。Fasにリガンドあるいは抗体が結合すると、アポトーシス誘導性プロテアーゼ(カスペース)であるカスペース8や10が細胞膜近傍に集められて活性化され、細胞死のシグナル伝達に引き金が引かれる。しかし最近、カスペース8のノックアウトマウスやカスペース8遺伝子に配偶子変異のある遺伝病の解析から、これらのカスペースにはアポトーシス誘導とは異なる機能が存在することが予想されている。我々はカスペース8と10にNF-κBという炎症、免疫反応に関わる転写因子を活性化する働きがあることを見出した。この機能はアミノ末端側にあるDED (death effector domain)という領域を2こもつプロドメインに存在し、プロテアーゼ活性とは別のものであることを確認した。NF-κBの上流にあってそれを活性化する分子については最近精力的に研究が進められており、数多くの分子が発見されている。我々は次にこれらの分子とカスペース8、10との結合を解析した結果、TRAF2、NIK、RIPといった分子と結合することがわかった。またドミナントネガティブの変異体やsmall interference RNAといった手法を用いることにより、カスペース8、10によるNF-κBの活性化にはNIKとIKKαが必要であることを明らかにした。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Inoue, H., et al.: "Dexamethasone-resistant Human Pre-B Leukemia 697 Cell Line Evolving Elevation of Intracellular Glutathione Level : AN Additional Resistance Mechanism"Japanese Journal of Cancer Research. 93(5). 582-590 (2002)
[文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochemical and Biophysical Research Communications. 291(3). 484-493 (2002)
[文献書誌] Yoshida, N.L., et al.: "Analysis of gene expression patterns during glucocorticoid-induced apoptosis using oligonucleotide arrays"Biochemical and Biophysical Research Communications. 293(4). 1254-1261 (2002)
[文献書誌] Fujii, K., et al.: "Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients"Human Mutation. 21(4). 451-452 (2003)
[文献書誌] Fujii, K., et al.: "Gorlin syndrome with ulcerative colitis in a Japanese girl"American Journal of Medical Genetics. (in press).
[文献書誌] Yanagisawa, H., et al.: "HSpin1, a transmembrane protein interacting with Bcl-2/Bcl-xL, induces a caspase-independent autophagic cell death"Cell Death and Differentiation. (in press).
[文献書誌] 宮下俊之: "アポトーシスに関与する遺伝子とその異常に起因する疾患"東京医学社. 6 (2002)

2002 年度 実績報告書

DNA損傷によって誘導される細胞死に関わる分子の細胞内局在

研究代表者

宮下 俊之 国立成育医療センター研究所, 成育遺伝研究部・疾患遺伝子構造研究室, 室長 (60174182)

研究成果

[文献書誌] Inoue, H., et al.: "Dexamethasone-resistant Human Pre-B Leukemia 697 Cell Line Evolving Elevation of Intracellular Glutathione Level : AN Additional Resistance Mechanism"Japanese Journal of Cancer Research. 93(5). 582-590 (2002)

[文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochemical and Biophysical Research Communications. 291(3). 484-493 (2002)

[文献書誌] Yoshida, N.L., et al.: "Analysis of gene expression patterns during glucocorticoid-induced apoptosis using oligonucleotide arrays"Biochemical and Biophysical Research Communications. 293(4). 1254-1261 (2002)

[文献書誌] Fujii, K., et al.: "Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients"Human Mutation. 21(4). 451-452 (2003)

[文献書誌] Fujii, K., et al.: "Gorlin syndrome with ulcerative colitis in a Japanese girl"American Journal of Medical Genetics. (in press).

[文献書誌] Yanagisawa, H., et al.: "HSpin1, a transmembrane protein interacting with Bcl-2/Bcl-xL, induces a caspase-independent autophagic cell death"Cell Death and Differentiation. (in press).

[文献書誌] 宮下 俊之: "アポトーシスに関与する遺伝子とその異常に起因する疾患"東京医学社. 6 (2002)

2002 年度実績報告書

宮下俊之国立成育医療センター研究所, 成育遺伝研究部・疾患遺伝子構造研究室, 室長 (60174182)

[文献書誌] 宮下俊之: "アポトーシスに関与する遺伝子とその異常に起因する疾患"東京医学社. 6 (2002)