| 研究概要 |
Stat3はシグナル伝達のみならず、細胞のアポトーシス抑制機能をも有している。我々は組織選択的に遺伝子をノックアウトする手技(Cre-loxP法)を用いて,Stat3を表皮特異的にノックアウトしたマウスを作成し,本分子の表皮角化細胞における機能を明らかにしてきた。このStat3ノックアウトマウスは正常に誕生し,皮膚および毛包などの付属器の発生に異常は見られないが,皮膚創傷治癒の遅延および第2毛周期の欠落を認めた。培養細胞を用いた実験によりこのマウスの角化細胞は成長因子依存性の遊走能に障害が認められた一方,増殖能は正常に保たれていた。以上の結果により,Stat3は角化細胞の遊走に関わるシグナルの伝達に関与し,毛包成長や創傷治癒などに必須の分子であることを示唆した。一方、Stat3破壊マウスに紫外線UVBを照射したところ正常対照群に比べアポトーシス細胞であるsunburn cellが多く生成された。この結果は,表皮角化細胞のStat3が紫外線ストレスによる細胞死に抵抗するanti-apoptoticな働きを担っていることを示唆した。Stat3のanti-apoptosis作用は下流分子であるBcl-xLにより担われているとの報告がある。我々は再びCre-loxP法を用いて、Bcl-xLの表皮角化細胞特異的ノックアウトマウス(K5. Bcl-xL-/-)を作製し詳細に解析した。K5. Bcl-xL-/-マウスは正常に生まれ、一見皮膚及び付属器に異常を認めない。しかし表皮に多数のアポトーシス細胞を認めたことより、角化細胞においてBcl-xLはconstitutiveな生存に必要であると示唆された。癌細胞ではしばしばStat3の活性化が認められ同時にBcl-xLの発現が亢進していることより、このノックアウトマウスを用いて発癌との関連を解析中である。
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