放射線によるDNA傷害の初期修復機構に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13670976
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 葛西 正孝 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究員 (10142134)
• キーワード: DNA傷害 / Atm / Translin

研究概要

放射線によるDNA傷害とTranslin蛋白の核内輸送
細胞は、ゲノムDNAに傷害を及ぼす放射線や化学物質などの様々なストレスに対処するために、自らの分裂サイクルを停止してDNAの損傷個所を速やかに修復する機構を備えている。本研究では、放射線によるDNA傷害がTranslin遺伝子の発現や細胞内局在にどのような影響を及ぼすという点に着目して研究を進めた。その結果、放射線照射24hr後にTranslin蛋白の発現が減少することが観察された。更に、照射直後の発現を核と細胞質で解析すると、細胞質に大部分存在するTranslin蛋白の一部が、約6hrをピークとして核内に移行することを確認した。
この核内移行時期はp53よりも早く、しかも一過性であった。また、inducible nitric oxide synthase (iNOS)の特異的阻害剤によって打ち消されることから、nitric oxide(NOS)の関与が示唆された。
Translin蛋白は核移行シグナルを備えておらず、そのリング状8量体構造の直径も90nmあるため、核膜孔の通過を促す輸送システムの存在が示唆された。
細胞周期に依存したTranslin蛋白の発現
Ataxia telangiectasia原因遺伝子、Atmを欠損したマウス、Atm(-/-)のリンパ球では、放射線照射後、p53,p21を介した細胞分裂の停止機構が作動しないことが知られているが、これと呼応するかのようにTranslin蛋白の発現量にも変化が認められない。しかし、Atm(+/+)やAtm(+/-)マウスでは、細胞分裂が停止すると同時にTranslin蛋白の発現量も低下した。また、Translin蛋白の過剰発現に伴って細胞分裂が誘導されることも明らかになった。
以上の結果は、Translin蛋白の発現がAtm kinaseを頂点とする細胞周期制御機構によって調節されており、その機能が細胞分裂に直接係わっていることを意味している。

研究成果

• [文献書誌] VanLoock, M.: "Electron Microscopic Studies of the Translin Octomeric Ring"J.Struct.Biol.. 135. 58-66 (2001)
• [文献書誌] Fuks, F.: "Dnmt3a binds deacetylases and is recruited by a sequence-specific repressor to silence transcription"EMBO J. 20. 2536-2544 (2001)
• [文献書誌] Hosaka, T.: "Translin binds to the sequences adjacent to the breakpoints of the TLS and CHOP genes in liposarcomas with translocation t(12;6)"Oncogene. 19. 5821-5825 (2000)
• [文献書誌] Meng G.: "Genomic structure and chromosomal localization of the gene encoding TRAX, a Translin-associated factor X"J.Hum.Genet.. 45. 305-308 (2000)
• [文献書誌] Meng G.: "Structural analysis of the gene encoding RP58, a sequence-specific transrepressor associated with heterochromatin"Gene. 242. 59-64 (2000)
• [文献書誌] Aoki, K.: "The DNA binding activity of Translin is mediated by a basic region in the ring-shaped structure"FEBS Letters. 443. 363-366 (1999)